Effekt av tofacitinib på koagulasjon og blodplatefunksjon, og dens rolle i tromboemboliske hendelser

BAKGRUNN

Ulcerøs kolitt (UC) er en kronisk patologi som forårsaker betennelse i tykktarmsslimhinnen (1, 2). De vanligste symptomene inkluderer blodig diaré, magesmerter og presserende tarmbevegelser, noe som har stor innvirkning på livskvaliteten (3). Det kroniske forløpet av denne sykdommen er preget av vekslende perioder med tilbakefall og remisjon (4). Prevalensen av UC er relativt høy, med en rate på 505 tilfeller per 100 000 innbyggere i Europa og 249 tilfeller per 100 000 innbyggere i Nord-Amerika (5). Når det gjelder forekomst, øker den raskt på grunn av industrialisering og vestliggjøring av livsstil (6). EpiCOM-studien registrerte en total forekomst på 8,2 tilfeller/100 000 personår med UC (7). I Spania bekreftet en nylig multisenterstudie koordinert fra vårt senter, som inkluderer 17 autonome samfunn i landet, at den nåværende forekomsten av UC er høyere enn tidligere beskrevet, med rater på 8 nye tilfeller per 100 000 personår, ca. 9). Kompleksiteten, den sosiale belastningen og kostnadene ved behandling gjør denne sykdommen svært relevant for helsesystemer. Spesielt i Europa er den årlige direkte kostnaden estimert til 9 000 euro per pasient (uavhengig av alvorlighetsgrad) og 10 000 euro for de tilfellene med moderat til alvorlig UC. Den totale økonomiske byrden til UC er estimert til 8-15 milliarder dollar i USA og 12-29 milliarder euro i Europa (10). Alt dette understreker UCs strategiske betydning for samfunnet, inkludert pasienter og helsesystemer.

Målet med medikamentell behandling er å kontrollere betennelse for å forhindre utvikling av progressiv tarmskade og utbruddet av komplikasjoner, slik at pasientene kan oppnå optimal livskvalitet. Biologiske legemidler er effektive for å opprettholde klinisk remisjon (11-13). Omtrent halvparten av pasientene som behandles når imidlertid ikke remisjon med biologisk behandling (14-16). Årsaken til denne reduserte effektiviteten er fordi terapier administreres basert på empiriske tilnærminger på grunn av mangel på prognostiske biomarkører, tilpasset dem i henhold til den kliniske evolusjonen og komplikasjonene i hvert enkelt tilfelle (17).

En ny behandling for disse refraktære tilfellene er tofacitinib (Xeljanz®), en syntetisk liten molekylhemmer av JAK-kinaser, som har vist seg å være effektiv i behandling av UC (18). Tofacitinib har nylig blitt godkjent av European Medicines Agency (EMA) og Food and Drug Administration (FDA). Det er indisert for behandling av revmatoid artritt og aktiv psoriasisartritt, samt for behandling av voksne pasienter med moderat til alvorlig UC som har hatt utilstrekkelig respons, tap av respons eller har vært intolerante overfor konvensjonell behandling eller biologisk terapi. Anbefalt dose for UC er 10 mg to ganger daglig for induksjon i 8 uker, etterfulgt av 5 mg to ganger daglig for vedlikehold (19). Et relevant aspekt å vurdere ved dette legemidlet er oral administrering, i motsetning til biologiske terapier, som foreskrives intravenøst ​​eller subkutant.

Til tross for disse fordelene har det blitt observert at noen pasienter behandlet med tofacitinib har en høyere forekomst av alvorlige tromboemboliske hendelser, inkludert doseavhengig lungeemboli og dyp venetrombose. Nylige data fra en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning (A3921133) hos pasienter med revmatoid artritt over 50 år og minst én kardiovaskulær risikofaktor, behandlet med tofacitinib 10 mg to ganger daglig, har vist økt risiko for lungeemboli og totalt sett. dødelighet. Den økte risikoen for lungeemboli var 5 ganger høyere sammenlignet med pasienter behandlet med anti-TNFα. Forekomsten av lungeemboli for tofacitinib 10 mg to ganger daglig, tofacitinib 5 mg to ganger daglig og anti-TNFα var 0,54 (95 % KI, 0,32-0,87), henholdsvis 0,27 (0,12-0,52) og 0,09 (0,02-0,26) per 100 behandlede pasientår. Videre var dødeligheten på grunn av en hvilken som helst årsak i tofacitinib 10 mg hver 12-timers gruppe 2 ganger høyere enn dødeligheten i gruppene behandlet med tofacitinib 5 mg to ganger daglig og anti-TNFα. Forekomsten av dyp venetrombose for tofacitinib 10 mg to ganger daglig, tofacitinib 5 mg to ganger daglig og anti-TNFα var 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) og 0,18 (0,07-0,39) - per pasient henholdsvis år (20). Disse resultatene støtter gjeldende anbefaling om forsiktig bruk av tofacitinib hos pasienter med høy tromboembolisk risiko.

Som et resultat av de alvorlige konsekvensene forbundet med lungeemboli og usikkerheten rundt den underliggende mekanismen, bestemte "Den rådgivende komité for risikovurdering i legemiddelovervåking" seg for å evaluere virkningen av disse funnene på nytte-risiko-balansen av tofacitinib i alle godkjente indikasjoner, samt administrasjonsdosen. Både FDA og EMA har nylig utstedt nye advarsler som anbefaler "mot" å foreskrive tofacitinib 10 mg to ganger daglig for vedlikeholdsbehandling hos pasienter med UC som har en eller flere av følgende kjente risikofaktorer for venøs tromboemboli (høy alder, overvekt, diabetes, hypertensjonsrøyking , sykehistorie med dyp venetrombose og lungeemboli, immobilisering av hjerteinfarkt de siste tre månedene, hjertesvikt, bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler eller hormonerstatningsterapi, arvelige koagulasjonsforstyrrelser, neoplasi), med mindre passende alternativ behandling ikke er tilgjengelig (21 ,22). I tillegg inkluderer anbefalingene etablert av AEMPS til helsepersonell å overvåke alle pasienter som gjennomgår behandling med tofacitinib for tegn og symptomer som tyder på lungeemboli, og instruere dem om å be om medisinsk hjelp umiddelbart dersom de opplever slike symptomer (23).

Når det gjelder tromboembolisk risiko spesifikt hos UC-pasienter behandlet med tofacitinib, viste resultatene av en nylig post-hoc-analyse at under tofacitinib-behandling hadde en pasient venøs tromboembolisme [insidensrate, pasienter med hendelser/100 pasientår: 0,04; (0,00-0,23)] og fire hadde lungeemboli [0,16 (0,04-0,41)] ved en dose på 10 mg hovedsakelig, med risikofaktorer for venøs tromboemboli (24). Selv om data om UC-pasienter fortsatt er begrenset, er resultatene fra den ovennevnte kliniske studien med revmatoid artritt relevante for enhver terapeutisk indikasjon.

Andre legemidler som hemmer JAK-STAT-veien, som baricitinib, ruxolitinib og upadacitinib, har også vært assosiert med økt forekomst av venøs tromboembolisme. Mekanismen som fører til disse hendelsene er imidlertid ikke kjent (25). En mulig klasseeffekt av JAK-hemmere i utviklingen av disse hendelsene kan derfor ikke utelukkes. I tillegg studeres andre JAK-hemmere (pefacitinib, filgotinib og pacritinib) i fase 3 kliniske studier innen revmatoid artritt, atopisk dermatitt, Crohns sykdom og myelofibrose (26-28). Fordi sikkerhetsdata for disse nye legemidlene er svært begrensede, har både reguleringsorganer og kliniske forskere vist stor bekymring for deres tromboemboliske risiko. Derfor er det klart at det kreves nye studier for å evaluere sikkerheten til disse nye legemidlene.

Dette er et ytterste behov for å tilby disse stoffene til pasienter under de tryggeste omstendighetene.

Oppsummert er den patofysiologiske mekanismen som fører til økt tromboembolisk hendelse hos pasienter behandlet med tofacitinib eller andre JAK-hemmere foreløpig ikke kjent. Derfor, til tross for at de er effektive og raske medikamenter, har bruken av dem blitt begrenset, siden det ikke er kjent hva som vil være effektiv forebyggende antiplate- eller antikoagulasjonsbehandling, for eksempel for å unngå tromboemboliske hendelser hos disse pasientene. Dette påvirker ikke bare tofacitinib, men kan også involvere andre JAK-hemmere som vil bli godkjent for inflammatorisk tarmsykdom (eller for andre sykdommer) i fremtiden. I denne linjen har prosjektet vårt et ambisiøst mål: å karakterisere denne uønskede hendelsen i dybden ved å studere endringene i hemostase. For dette målet vil effekten av tofacitinib på den generelle hemostatiske profilen (dvs. koagulasjon, blodplateaggregering og aktivering) bli studert in vivo hos pasienter med UC på kort og lang sikt (baseline, 3 og 12 måneders oppfølging).

Til slutt er det høyst sannsynlig at fra resultatene oppnådd i dette prosjektet vil det oppnås betydelige fremskritt i kunnskapen om de molekylære mekanismene som er involvert i forekomsten av venøs tromboembolisme forårsaket av eksponering for tofacitinib. Derfor vil dette tillate, i klinisk praksis, å vedta effektive farmakologiske tiltak og lette forebyggingsstrategier for å redusere utbruddet av disse komplikasjonene. Videre forventes det at de oppnådde resultatene kan ekstrapoleres til andre JAK-hemmere av samme familie, på grunn av mulig klasseeffekt.