Effekt af tofacitinib på koagulation og trombocytfunktion og dets rolle i tromboemboliske hændelser

BAGGRUND

Colitis ulcerosa (UC) er en kronisk patologi, der forårsager betændelse i tyktarmens slimhinde (1, 2). De mest almindelige symptomer omfatter blodig diarré, mavesmerter og presserende afføring, hvilket har stor indflydelse på livskvaliteten (3). Det kroniske forløb af denne sygdom er karakteriseret ved vekslende perioder med tilbagefald og remission (4). Forekomsten af ​​UC er relativt høj med en rate på 505 tilfælde pr. 100.000 indbyggere i Europa og 249 tilfælde pr. 100.000 indbyggere i Nordamerika (5). Med hensyn til forekomst stiger den hurtigt på grund af industrialisering og vestliggørelse af livsstil (6). EpiCOM-undersøgelsen registrerede en samlet forekomst på 8,2 tilfælde/100.000 personår af UC (7). I Spanien bekræftede en nylig multicenterundersøgelse koordineret fra vores center, som omfatter 17 selvstyrende samfund i landet, at den nuværende forekomst af UC er højere end tidligere beskrevet, med rater på 8 nye tilfælde pr. 100.000 personår, ca. 9). Kompleksiteten, den sociale byrde og omkostningerne ved behandling gør denne sygdom meget relevant for sundhedssystemerne. Specifikt i Europa er de årlige direkte omkostninger anslået til 9.000 euro pr. patient (uanset sværhedsgrad) og 10.000 euro for de tilfælde med moderat til svær UC. Den samlede økonomiske byrde af UC er blevet anslået til 8-15 milliarder dollars i USA og 12-29 milliarder euro i Europa (10). Alt dette understreger UCs strategiske betydning for samfundet, herunder patienter og sundhedssystemer.

Målet med lægemiddelbehandling er at kontrollere betændelse for at forhindre udvikling af progressive tarmskader og indtræden af ​​komplikationer, så patienterne kan opnå en optimal livskvalitet. Biologiske lægemidler er effektive til at opretholde klinisk remission (11-13). Cirka halvdelen af ​​de behandlede patienter opnår dog ikke remission med biologisk behandling (14-16). Årsagen til denne reducerede effektivitet er, at terapier administreres baseret på empiriske tilgange på grund af manglen på prognostiske biomarkører, der tilpasser dem i henhold til den kliniske udvikling og komplikationer i hvert enkelt tilfælde (17).

En ny behandling for disse refraktære tilfælde er tofacitinib (Xeljanz®), en syntetisk lille molekylehæmmer af JAK-kinaser, som har vist sig at være effektiv til behandling af UC (18). Tofacitinib er for nylig blevet godkendt af European Medicines Agency (EMA) og Food and Drug Administration (FDA). Det er indiceret til behandling af leddegigt og aktiv psoriasisgigt samt til behandling af voksne patienter med moderat til svær UC, som har haft et utilstrækkeligt respons, et tab af respons eller har været intolerante over for konventionel behandling eller biologisk terapi. Den anbefalede dosis for UC er 10 mg to gange dagligt til induktion i 8 uger, efterfulgt af 5 mg to gange dagligt til vedligeholdelse (19). Et relevant aspekt at overveje af dette lægemiddel er dets orale administration, i modsætning til biologiske terapier, som ordineres intravenøst ​​eller subkutant.

På trods af disse fordele er det blevet observeret, at nogle patienter behandlet med tofacitinib har en højere forekomst af alvorlige tromboemboliske hændelser, herunder dosisafhængig lungeemboli og dyb venetrombose. Nylige data fra et randomiseret sikkerhedsforsøg efter godkendelse (A3921133) hos patienter med leddegigt over 50 år og mindst én kardiovaskulær risikofaktor, behandlet med tofacitinib 10 mg to gange dagligt, har vist en øget risiko for lungeemboli og generelt dødelighed. Den øgede risiko for lungeemboli var 5 gange højere sammenlignet med patienter behandlet med anti-TNFα. Hyppigheden af ​​lungeemboli for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to gange dagligt og anti-TNFα var 0,54 (95 % CI, 0,32-0,87), henholdsvis 0,27 (0,12-0,52) og 0,09 (0,02-0,26) pr. 100 behandlede patientår. Ydermere var dødeligheden af ​​enhver årsag i tofacitinib 10 mg hver 12-timers gruppe 2 gange højere end dødeligheden i grupperne behandlet med tofacitinib 5 mg to gange dagligt og anti-TNFα. Hyppigheden af ​​dyb venetrombose for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to gange dagligt og anti-TNFα var 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) og 0,18 (0,07-0,39)- pr. henholdsvis år (20). Disse resultater understøtter den nuværende anbefaling om forsigtig brug af tofacitinib hos patienter med høj tromboembolisk risiko.

Som et resultat af de alvorlige konsekvenser forbundet med lungeemboli og usikkerheden om den underliggende mekanisme, besluttede "Den rådgivende udvalg for risikovurdering i lægemiddelovervågning" at evaluere virkningen af ​​disse fund på fordele-risiko-balancen af ​​tofacitinib i alle godkendte indikationer, samt indgivelsesdosis. Både FDA og EMA har for nylig udsendt nye advarsler, der anbefaler "imod" at ordinere tofacitinib 10 mg to gange dagligt til vedligeholdelsesbehandling hos patienter med UC, som har en eller flere af følgende kendte risikofaktorer for venøs tromboembolisme (høj alder, fedme, diabetes, rygning med forhøjet blodtryk) , anamnese med dyb venetrombose og lungeemboli, immobilisering af myokardieinfarkt inden for de foregående tre måneder, hjertesvigt, brug af kombinerede hormonelle præventionsmidler eller hormonsubstitutionsterapi, arvelige koagulationsforstyrrelser, neoplasi), medmindre passende alternativ behandling ikke er tilgængelig (21 ,22). Derudover omfatter anbefalingerne fra AEMPS til sundhedsprofessionelle overvågning af alle patienter, der gennemgår behandling med tofacitinib for tegn og symptomer, der tyder på lungeemboli, og instruere dem om at anmode om lægehjælp med det samme, hvis de oplever sådanne symptomer (23).

Hvad angår tromboembolisk risiko specifikt hos UC-patienter behandlet med tofacitinib, viste resultaterne af en nylig post-hoc-analyse, at én patient under tofacitinib-behandling havde venøs tromboemboli [incidensrate, patienter med hændelser/100 patientår: 0,04; (0,00-0,23)] og fire havde lungeemboli [0,16 (0,04-0,41)] ved en dosis på 10 mg overvejende med risikofaktorer for venøs tromboemboli (24). Selvom data vedrørende UC-patienter stadig er begrænsede, er resultaterne af det ovennævnte kliniske forsøg med reumatoid arthritis relevante for enhver terapeutisk indikation.

Andre lægemidler, der hæmmer JAK-STAT-vejen, såsom baricitinib, ruxolitinib og upadacitinib, er også blevet forbundet med en øget forekomst af venøs tromboemboli. Mekanismen, der fører til disse hændelser, kendes dog ikke (25). Derfor kan en mulig klasseeffekt af JAK-hæmmere i udviklingen af ​​disse hændelser ikke udelukkes. Desuden er andre JAK-hæmmere (pefacitinib, filgotinib og pacritinib) i øjeblikket ved at blive undersøgt i fase 3 kliniske forsøg med reumatoid arthritis, atopisk dermatitis, Crohns sygdom og myelofibrose (26-28). Fordi sikkerhedsdata om disse nye lægemidler er meget begrænsede, har både regulerende myndigheder og kliniske forskere vist stor bekymring over deres tromboemboliske risiko. Derfor er det klart, at nye undersøgelser er nødvendige for at vurdere sikkerheden af ​​disse nye lægemidler.

Dette er et yderst behov for at tilbyde disse lægemidler til patienter under de sikreste omstændigheder.

Sammenfattende er den patofysiologiske mekanisme, der fører til en øget tromboembolisk hændelse hos patienter behandlet med tofacitinib eller andre JAK-hæmmere, ikke kendt på nuværende tidspunkt. På trods af at de er effektive og hurtige lægemidler, er deres anvendelse derfor blevet begrænset, da det ikke vides, hvad der ville være den effektive forebyggende blodpladehæmmende eller antikoagulerende behandling, for eksempel for at undgå tromboemboliske hændelser hos disse patienter. Dette påvirker ikke kun tofacitinib, men kan også involvere de andre JAK-hæmmere, som vil blive godkendt til inflammatorisk tarmsygdom (eller til andre sygdomme) i fremtiden. I denne linje har vores projekt et ambitiøst mål: at karakterisere denne uønskede hændelse i dybden ved at studere ændringerne i hæmostasen. Til det formål vil effekten af ​​tofacitinib på den generelle hæmostatiske profil (dvs. koagulation, trombocytaggregation og aktivering) blive undersøgt in vivo hos patienter med UC på kort og lang sigt (baseline, 3 og 12 måneders opfølgning).

Endelig er det højst sandsynligt, at der ud fra resultaterne opnået i nærværende projekt vil blive opnået betydelige fremskridt i viden om de molekylære mekanismer, der er involveret i forekomsten af ​​venøs tromboemboli forårsaget af eksponering for tofacitinib. Derfor vil dette i klinisk praksis gøre det muligt at vedtage effektive farmakologiske foranstaltninger og lette forebyggelsesstrategier for at reducere begyndelsen af ​​disse komplikationer. Det forventes endvidere, at de opnåede resultater kan ekstrapoleres til andre JAK-hæmmere af samme familie på grund af den mulige klasseeffekt.