Effet du tofacitinib sur la coagulation et la fonction plaquettaire, et son rôle dans les événements thromboemboliques

ARRIÈRE-PLAN

La colite ulcéreuse (CU) est une pathologie chronique qui provoque une inflammation de la muqueuse colique (1, 2). Les symptômes les plus courants comprennent une diarrhée sanglante, des douleurs abdominales et des selles urgentes, ce qui a un impact important sur la qualité de vie (3). L'évolution chronique de cette maladie est caractérisée par une alternance de périodes de rechute et de rémission (4). La prévalence de la CU est relativement élevée, avec un taux de 505 cas pour 100 000 habitants en Europe et de 249 cas pour 100 000 habitants en Amérique du Nord (5). En termes d'incidence, elle augmente rapidement en raison de l'industrialisation et de l'occidentalisation des modes de vie (6). L'étude EpiCOM a enregistré une incidence globale de 8,2 cas/100 000 années-personnes de CU (7). En Espagne, une récente étude multicentrique coordonnée par notre centre, qui comprend 17 communautés autonomes du pays, a confirmé que l'incidence actuelle de la CU est plus élevée que celle décrite précédemment, avec des taux de 8 nouveaux cas pour 100 000 personnes-années, environ (8, 9). La complexité, la charge sociale et les coûts de traitement rendent cette maladie très pertinente pour les systèmes de santé. Plus précisément, en Europe, le coût direct annuel est estimé à 9 000 euros par patient (quelle que soit la gravité) et à 10 000 euros pour les cas de RCH modérée à sévère. Le fardeau économique total de la CU a été estimé entre 8 et 15 milliards de dollars aux États-Unis et entre 12 et 29 milliards d'euros en Europe (10). Tout cela souligne l'importance stratégique de la CU pour la société, y compris les patients et les systèmes de santé.

L'objectif du traitement médicamenteux est de contrôler l'inflammation pour prévenir le développement de lésions intestinales progressives et l'apparition de complications, afin que les patients puissent atteindre une qualité de vie optimale. Les médicaments biologiques sont efficaces pour maintenir la rémission clinique (11-13). Cependant, environ la moitié des patients traités n'atteignent pas la rémission avec un traitement biologique (14-16). La raison de cette efficacité réduite est que les thérapies sont administrées sur la base d'approches empiriques en raison du manque de biomarqueurs pronostiques, en les adaptant en fonction de l'évolution clinique et des complications de chaque cas (17).

Un nouveau traitement pour ces cas réfractaires est le tofacitinib (Xeljanz®), une petite molécule inhibitrice synthétique des kinases JAK, qui s'est avérée efficace dans le traitement de la RCH (18). Le tofacitinib a récemment été approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA). Il est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique actif, ainsi que dans le traitement des patients adultes atteints de RCH modérée à sévère ayant eu une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance au traitement conventionnel ou à la biothérapie. La dose recommandée pour la RCH est de 10 mg deux fois par jour pour l'induction pendant 8 semaines, suivie de 5 mg deux fois par jour pour l'entretien (19). Un aspect pertinent à considérer de ce médicament est son administration par voie orale, contrairement aux thérapies biologiques, qui sont prescrites par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Malgré ces avantages, il a été observé que certains patients traités par tofacitinib ont une incidence plus élevée d'événements thromboemboliques graves, y compris l'embolie pulmonaire dose-dépendante et la thrombose veineuse profonde. Les données récentes d'un essai randomisé de sécurité post-autorisation (A3921133) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de plus de 50 ans et au moins un facteur de risque cardiovasculaire, traités par tofacitinib 10 mg deux fois par jour, ont montré un risque accru d'embolie pulmonaire et mortalité. Le risque accru d'embolie pulmonaire était 5 fois plus élevé par rapport aux patients traités par anti-TNFα. Les taux d'incidence d'embolie pulmonaire pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les anti-TNFα étaient de 0,54 (IC à 95 % : 0,32-0,87). 0,27 (0,12-0,52) et 0,09 (0,02-0,26) pour 100 patients-années traités, respectivement. De plus, la mortalité toutes causes confondues dans le groupe tofacitinib 10 mg toutes les 12 heures était 2 fois supérieure à la mortalité des groupes traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour et anti-TNFα. Les taux d'incidence de thrombose veineuse profonde pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les anti-TNFα étaient de 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) et 0,18 (0,07-0,39) pour 100 patients. ans, respectivement (20). Ces résultats appuient la recommandation actuelle d'utilisation prudente du tofacitinib chez les patients à haut risque thromboembolique.

En raison des conséquences graves associées à l'embolie pulmonaire et de l'incertitude quant au mécanisme sous-jacent, le "Comité consultatif pour l'évaluation des risques en pharmacovigilance" a décidé d'évaluer l'impact de ces résultats sur le rapport bénéfice/risque du tofacitinib dans toutes les indications autorisées, ainsi que la dose d'administration. La FDA et l'EMA ont toutes deux récemment publié de nouveaux avertissements recommandant de « contre » la prescription de tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d'entretien chez les patients atteints de RCH qui présentent un ou plusieurs des facteurs de risque connus suivants de thromboembolie veineuse (âge avancé, obésité, diabète, hypertension, tabagisme , antécédents médicaux de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire, immobilisation d'un infarctus du myocarde au cours des trois mois précédents, insuffisance cardiaque, utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'hormonothérapie substitutive, troubles héréditaires de la coagulation, néoplasie), sauf si un traitement alternatif approprié n'est pas disponible (21 ,22). De plus, les recommandations établies par l'AEMPS aux professionnels de la santé incluent la surveillance de tous les patients sous traitement par tofacitinib pour les signes et symptômes évocateurs d'embolie pulmonaire, leur demandant de demander une assistance médicale immédiatement s'ils ressentent de tels symptômes (23).

En ce qui concerne le risque thromboembolique spécifiquement chez les patients atteints de RCH traités par tofacitinib, les résultats d'une analyse post-hoc récente ont montré qu'au cours du traitement par tofacitinib, un patient a eu une thromboembolie veineuse [taux d'incidence, patients avec événements/100 patients-années : 0,04 ; (0,00-0,23)] et quatre avaient une embolie pulmonaire [0,16 (0,04-0,41)] à une dose de 10 mg majoritairement, avec des facteurs de risque de thromboembolie veineuse (24). Bien que les données concernant les patients atteints de RCH soient encore limitées, les résultats de l'essai clinique susmentionné dans la polyarthrite rhumatoïde sont pertinents pour toute indication thérapeutique.

D'autres médicaments qui inhibent la voie JAK-STAT, tels que le baricitinib, le ruxolitinib et l'upadacitinib, ont également été associés à une incidence accrue de thromboembolie veineuse. Cependant, le mécanisme conduisant à ces événements n'est pas connu (25). Par conséquent, un possible effet de classe des inhibiteurs de JAK dans le développement de ces événements ne peut être exclu. Par ailleurs, d'autres inhibiteurs de JAK (pefacitinib, filgotinib et pacritinib) sont actuellement à l'étude dans des essais cliniques de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique, la maladie de Crohn et la myélofibrose (26-28). Étant donné que les données de sécurité sur ces nouveaux médicaments sont très limitées, les organismes de réglementation et les chercheurs cliniques se sont montrés très préoccupés par leur risque thromboembolique. Par conséquent, il est clair que de nouvelles études sont nécessaires pour évaluer l'innocuité de ces nouveaux médicaments.

Il s'agit d'une nécessité absolue afin d'offrir ces médicaments aux patients dans les circonstances les plus sûres.

En résumé, le mécanisme physiopathologique qui conduit à une augmentation des événements thromboemboliques chez les patients traités par tofacitinib ou d'autres inhibiteurs de JAK n'est pas actuellement connu. Par conséquent, bien qu'il s'agisse de médicaments efficaces et rapides, leur utilisation a été restreinte, car on ne sait pas quel serait le traitement préventif antiplaquettaire ou anticoagulant efficace, par exemple, pour éviter les événements thromboemboliques chez ces patients. Cela affecte non seulement le tofacitinib, mais peut également impliquer les autres médicaments inhibiteurs de JAK qui seront approuvés pour les maladies inflammatoires de l'intestin (ou pour d'autres maladies) à l'avenir. Dans cette lignée, notre projet a un objectif ambitieux : caractériser en profondeur cet événement indésirable en étudiant les altérations de l'hémostase. Dans ce but, l'effet du tofacitinib sur le profil hémostatique général (c'est-à-dire la coagulation, l'agrégation et l'activation plaquettaires) sera étudié in vivo chez des patients atteints de RCH à court et à long terme (baseline, suivi à 3 et 12 mois).

Enfin, il est fort probable qu'à partir des résultats obtenus dans le présent projet, des avancées significatives seront réalisées dans la connaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans l'apparition de la thromboembolie veineuse causée par l'exposition au tofacitinib. Cela permettra donc, en pratique clinique, d'adopter des mesures pharmacologiques efficaces et de faciliter les stratégies de prévention pour réduire l'apparition de ces complications. De plus, il est attendu que les résultats obtenus puissent être extrapolés à d'autres médicaments inhibiteurs de JAK de la même famille, en raison du possible effet de classe.