Влияние тофацитиниба на коагуляцию и функцию тромбоцитов и его роль в развитии тромбоэмболических осложнений

ФОН

Язвенный колит (ЯК) — хроническая патология, вызывающая воспаление слизистой оболочки толстой кишки (1, 2). Наиболее распространенные симптомы включают кровавый понос, боль в животе и неотложную дефекацию, что оказывает большое влияние на качество жизни (3). Хроническое течение этого заболевания характеризуется чередованием периодов рецидива и ремиссии (4). Распространенность ЯК относительно высока: 505 случаев на 100 000 населения в Европе и 249 случаев на 100 000 населения в Северной Америке (5). Что касается заболеваемости, то она быстро растет из-за индустриализации и вестернизации образа жизни (6). Исследование EpiCOM зафиксировало общую заболеваемость язвенным колитом 8,2 случая на 100 000 человеко-лет (7). В Испании недавнее многоцентровое исследование, координируемое нашим центром, которое включает 17 автономных сообществ страны, подтвердило, что текущая заболеваемость ЯК выше, чем описано ранее, с частотой 8 новых случаев на 100 000 человеко-лет, приблизительно (8, 9). Сложность, социальная нагрузка и стоимость лечения делают это заболевание очень актуальным для систем здравоохранения. В частности, в Европе ежегодные прямые затраты оцениваются в 9 000 евро на пациента (независимо от тяжести) и 10 000 евро для пациентов с ЯК средней и тяжелой степени. Общее экономическое бремя язвенного колита оценивается в 8-15 миллиардов долларов в США и 12-29 миллиардов евро в Европе (10). Все это подчеркивает стратегическую важность ЯК для общества, включая пациентов и системы здравоохранения.

Целью медикаментозного лечения является контроль воспаления, чтобы предотвратить развитие прогрессирующего поражения кишечника и возникновения осложнений, чтобы пациенты могли достичь оптимального качества жизни. Биологические препараты эффективны для поддержания клинической ремиссии (11–13). Однако примерно у половины пациентов, получавших лечение, ремиссии при биологическом лечении не достигается (14–16). Причина такой сниженной эффективности заключается в том, что терапия назначается на основе эмпирических подходов из-за отсутствия прогностических биомаркеров, адаптируя их в соответствии с клиническим развитием и осложнениями каждого случая (17).

Новым средством лечения этих рефрактерных случаев является тофацитиниб (Xeljanz®), синтетический низкомолекулярный ингибитор киназ JAK, который показал свою эффективность при лечении язвенного колита (18). Недавно тофацитиниб был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Он показан для лечения ревматоидного артрита и активного псориатического артрита, а также для лечения взрослых пациентов с ЯК средней и тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость традиционного лечения или биологической терапии. Рекомендуемая доза при ЯК составляет 10 мг два раза в день для индукции в течение 8 недель, затем 5 мг два раза в день для поддерживающей терапии (19). Важным аспектом этого препарата, который следует учитывать, является его пероральное введение, в отличие от биологической терапии, которая назначается внутривенно или подкожно.

Несмотря на эти преимущества, было отмечено, что у некоторых пациентов, получавших тофацитиниб, чаще наблюдались тяжелые тромбоэмболические явления, включая дозозависимую легочную эмболию и тромбоз глубоких вен. Недавние данные рандомизированного пострегистрационного исследования безопасности (A3921133) у пациентов с ревматоидным артритом старше 50 лет и как минимум с одним сердечно-сосудистым фактором риска, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в день, показали повышенный риск легочной эмболии и общего смертность. Повышенный риск легочной эмболии был в 5 раз выше по сравнению с пациентами, получавшими анти-ФНОα. Частота развития легочной эмболии при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в день, тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в день и анти-ФНОα составила 0,54 (95% ДИ, 0,32–0,87). 0,27 (0,12–0,52) и 0,09 (0,02–0,26) на 100 пациенто-лет лечения соответственно. Кроме того, смертность по любой причине в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 10 мг каждые 12 часов, была в 2 раза выше, чем смертность в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день и анти-ФНОα. Частота тромбоза глубоких вен при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки и анти-ФНОα составляла 0,38 (0,20–0,67), 0,30 (0,14–0,55) и 0,18 (0,07–0,39) на 100 пациентов. лет соответственно (20). Эти результаты подтверждают текущую рекомендацию об осторожном применении тофацитиниба у пациентов с высоким риском тромбоэмболии.

В связи с серьезными последствиями, связанными с тромбоэмболией легочной артерии, и неясностью основного механизма «Консультативный комитет по оценке рисков в области фармаконадзора» решил оценить влияние этих результатов на соотношение пользы и риска тофацитиниба при всех разрешенных показаниях. а также дозы введения. И FDA, и EMA недавно выпустили новые предупреждения, рекомендующие «против» назначения тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в день для поддерживающей терапии у пациентов с ЯК, у которых есть один или несколько из следующих известных факторов риска венозной тромбоэмболии (преклонный возраст, ожирение, диабет, гипертония, курение). тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, иммобилизация инфаркта миокарда в предшествующие три месяца, сердечная недостаточность, использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, наследственные нарушения свертывания крови, новообразования), если соответствующее альтернативное лечение недоступно (21 ,22). Кроме того, рекомендации, установленные AEMPS для медицинских работников, включают мониторинг всех пациентов, проходящих лечение тофацитинибом, на наличие признаков и симптомов, указывающих на легочную эмболию, и указание им немедленно обращаться за медицинской помощью, если они испытывают такие симптомы (23).

Что касается риска тромбоэмболии, особенно у пациентов с ЯК, получавших лечение тофацитинибом, результаты недавнего ретроспективного анализа показали, что во время лечения тофацитинибом у одного пациента развилась венозная тромбоэмболия [частота заболеваемости, количество случаев/100 пациенто-лет: 0,04; (0,00-0,23)] и у четырех была легочная эмболия [0,16 (0,04-0,41)] в дозе 10 мг преимущественно с факторами риска венозной тромбоэмболии (24). Хотя данные о пациентах с ЯК все еще ограничены, результаты вышеупомянутого клинического исследования при ревматоидном артрите актуальны для любых терапевтических показаний.

Другие препараты, ингибирующие путь JAK-STAT, такие как барицитиниб, руксолитиниб и упадацитиниб, также были связаны с увеличением частоты венозных тромбоэмболий. Однако механизм, приводящий к этим событиям, неизвестен (25). Поэтому нельзя исключать возможное классовое влияние ингибиторов JAK на развитие этих событий. Более того, другие ингибиторы JAK (пефацитиниб, филготиниб и пакритиниб) в настоящее время изучаются в фазе 3 клинических испытаний при ревматоидном артрите, атопическом дерматите, болезни Крона и миелофиброзе (26–28). Поскольку данные о безопасности этих новых препаратов очень ограничены, как регулирующие органы, так и клинические исследователи выразили большую озабоченность по поводу их тромбоэмболического риска. Поэтому ясно, что необходимы новые исследования для оценки безопасности этих новых препаратов.

Крайне необходимо предложить эти препараты пациентам в самых безопасных условиях.

Таким образом, патофизиологический механизм, приводящий к учащению тромбоэмболических осложнений у пациентов, получающих лечение тофацитинибом или другими ингибиторами JAK, в настоящее время неизвестен. Поэтому, несмотря на то, что они являются эффективными и быстродействующими препаратами, их использование было ограничено, поскольку неизвестно, какое будет эффективное профилактическое антитромбоцитарное или антикоагулянтное лечение, например, для предотвращения тромбоэмболических осложнений у этих пациентов. Это касается не только тофацитиниба, но и других ингибиторов JAK, которые в будущем будут одобрены для лечения воспалительных заболеваний кишечника (или других заболеваний). В этом направлении наш проект имеет амбициозную цель: подробно охарактеризовать это нежелательное явление, изучая изменения гемостаза. С этой целью влияние тофацитиниба на общий гемостатический профиль (т. е. коагуляцию, агрегацию и активацию тромбоцитов) будет изучаться in vivo у пациентов с ЯК в краткосрочной и долгосрочной перспективе (исходный уровень, 3 и 12-месячное наблюдение).

Наконец, весьма вероятно, что благодаря результатам, полученным в настоящем проекте, будут достигнуты значительные успехи в изучении молекулярных механизмов, участвующих в возникновении венозной тромбоэмболии, вызванной воздействием тофацитиниба. Следовательно, это позволит в клинической практике принять эффективные фармакологические меры и облегчить стратегии профилактики, чтобы уменьшить возникновение этих осложнений. Кроме того, ожидается, что полученные результаты могут быть экстраполированы на другие препараты-ингибиторы JAK того же семейства из-за возможного классового эффекта.