Wpływ tofacytynibu na układ krzepnięcia i czynność płytek krwi oraz jego rola w zdarzeniach zakrzepowo-zatorowych

TŁO

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) jest przewlekłą patologią, która powoduje zapalenie błony śluzowej jelita grubego (1, 2). Do najczęstszych objawów należą krwawe biegunki, bóle brzucha i naglące wypróżnienia, co ma ogromny wpływ na jakość życia (3). Przewlekły przebieg tej choroby charakteryzuje się naprzemiennymi okresami nawrotu i remisji (4). Częstość występowania UC jest stosunkowo wysoka i wynosi 505 przypadków na 100 000 mieszkańców Europy i 249 przypadków na 100 000 mieszkańców Ameryki Północnej (5). Pod względem zachorowalności szybko wzrasta z powodu uprzemysłowienia i westernizacji stylu życia (6). W badaniu EpiCOM odnotowano ogólną częstość występowania UC wynoszącą 8,2 przypadków/100 000 osobolat (7). W Hiszpanii niedawne wieloośrodkowe badanie koordynowane z naszego centrum, które obejmuje 17 wspólnot autonomicznych kraju, potwierdziło, że obecna częstość występowania UC jest wyższa niż wcześniej opisywano, ze wskaźnikami 8 nowych przypadków na 100 000 osobolat, w przybliżeniu (8, 9). Złożoność, obciążenie społeczne i koszty leczenia sprawiają, że choroba ta ma duże znaczenie dla systemów opieki zdrowotnej. Konkretnie, w Europie roczny koszt bezpośredni szacuje się na 9 000 euro na pacjenta (niezależnie od ciężkości) i 10 000 euro w przypadku przypadków z umiarkowanym do ciężkiego WZJG. Całkowity ciężar ekonomiczny UC oszacowano na 8-15 miliardów dolarów w USA i 12-29 miliardów euro w Europie (10). Wszystko to podkreśla strategiczne znaczenie UC dla społeczeństwa, w tym pacjentów i systemów opieki zdrowotnej.

Celem farmakoterapii jest opanowanie stanu zapalnego, aby zapobiec rozwojowi postępującego uszkodzenia jelit i wystąpieniu powikłań, dzięki czemu pacjenci mogą osiągnąć optymalną jakość życia. Leki biologiczne są skuteczne w utrzymaniu remisji klinicznej (11-13). Jednak około połowa leczonych pacjentów nie osiąga remisji po leczeniu biologicznym (14-16). Powodem tej zmniejszonej skuteczności jest to, że terapie są podawane w oparciu o podejścia empiryczne z powodu braku prognostycznych biomarkerów, dostosowując je zgodnie z ewolucją kliniczną i powikłaniami każdego przypadku (17).

Nowatorskim sposobem leczenia tych opornych na leczenie przypadków jest tofacitinib (Xeljanz®), syntetyczny drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz JAK, który okazał się skuteczny w leczeniu UC (18). Tofacytynib został niedawno zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) oraz Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i czynnego łuszczycowego zapalenia stawów, a także w leczeniu dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego WZJG, u których odpowiedź na leczenie była niewystarczająca, brak odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego. Zalecana dawka dla WZJG to 10 mg dwa razy dziennie w celu indukcji przez 8 tygodni, a następnie 5 mg dwa razy dziennie w leczeniu podtrzymującym (19). Istotnym aspektem tego leku, który należy wziąć pod uwagę, jest jego podawanie doustne, w przeciwieństwie do terapii biologicznych, które są przepisywane dożylnie lub podskórnie.

Pomimo tych zalet zaobserwowano, że u niektórych pacjentów leczonych tofacytynibem częściej występują ciężkie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zależna od dawki zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich. Ostatnie dane z randomizowanego badania bezpieczeństwa przeprowadzonego po wydaniu pozwolenia (A3921133) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku powyżej 50 lat i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, wykazały zwiększone ryzyko zatorowości płucnej i ogólnie śmiertelność. Zwiększone ryzyko zatorowości płucnej było 5-krotnie większe w porównaniu z pacjentami leczonymi anty-TNFα. Częstość występowania zatorowości płucnej dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i anty-TNFα wynosiła 0,54 (95% CI, 0,32-0,87), odpowiednio 0,27 (0,12-0,52) i 0,09 (0,02-0,26) na 100 pacjentolat leczenia. Ponadto śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w grupie otrzymującej tofacitinib 10 mg co 12 godzin była 2 razy wyższa niż śmiertelność w grupach leczonych tofacitinibem 5 mg dwa razy dziennie i anty-TNFα. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich dla tofacitinibu 10 mg dwa razy na dobę, tofacitinibu 5 mg dwa razy na dobę i anty-TNFα wynosiła 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) i 0,18 (0,07-0,39) na 100 pacjentów- odpowiednio lat (20). Wyniki te potwierdzają aktualne zalecenie dotyczące ostrożnego stosowania tofacytynibu u pacjentów z dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym.

Ze względu na poważne konsekwencje związane z zatorowością płucną i niepewność co do mechanizmu leżącego u jej podstaw, „Komitet Doradczy ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii” postanowił ocenić wpływ tych ustaleń na stosunek korzyści do ryzyka stosowania tofacytynibu we wszystkich dopuszczonych wskazaniach, jak również dawki podawanej. Zarówno FDA, jak i EMA wydały niedawno nowe ostrzeżenia, zalecające „przeciw” przepisywaniu tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy dziennie w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, u których występuje jeden lub więcej z następujących znanych czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zaawansowany wiek, otyłość, cukrzyca, nadciśnienie, palenie tytoniu) zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna w wywiadzie, unieruchomienie zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich trzech miesięcy, niewydolność serca, stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, wrodzone zaburzenia krzepnięcia, nowotwór), chyba że nie jest dostępne odpowiednie leczenie alternatywne (21 ,22). Ponadto zalecenia ustalone przez AEMPS dla pracowników służby zdrowia obejmują monitorowanie wszystkich pacjentów poddawanych leczeniu tofacitinibem pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zatorowość płucną, poinstruowanie ich, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią takie objawy (23).

Jeśli chodzi o ryzyko zakrzepowo-zatorowe, szczególnie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, leczonych tofacytynibem, wyniki niedawnej analizy post-hoc wykazały, że podczas leczenia tofacytynibem u jednego pacjenta wystąpiła żylna choroba zakrzepowo-zatorowa [wskaźnik zachorowalności, pacjenci ze zdarzeniami/100 pacjento-lat: 0,04; (0,00-0,23)], a u czterech wystąpiła zatorowość płucna [0,16 (0,04-0,41)] przy dawce głównie 10 mg, z czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (24). Chociaż dane dotyczące pacjentów z WZJG są nadal ograniczone, wyniki wspomnianego powyżej badania klinicznego dotyczącego reumatoidalnego zapalenia stawów są istotne dla każdego wskazania terapeutycznego.

Inne leki, które hamują szlak JAK-STAT, takie jak baricytynib, ruksolitynib i upadacytynib, również są związane ze zwiększoną częstością występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jednak mechanizm prowadzący do tych zdarzeń nie jest znany (25). Dlatego nie można wykluczyć możliwego efektu klasowego inhibitorów JAK w rozwoju tych zdarzeń. Ponadto inne inhibitory JAK (pefacitinib, filgotinib i pacritinib) są obecnie badane w badaniach klinicznych fazy 3 w reumatoidalnym zapaleniu stawów, atopowym zapaleniu skóry, chorobie Leśniowskiego-Crohna i zwłóknieniu szpiku (26-28). Ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa tych nowych leków są bardzo ograniczone, zarówno agencje regulacyjne, jak i badacze kliniczni wykazali duże zaniepokojenie ich ryzykiem zakrzepowo-zatorowym. Dlatego jasne jest, że potrzebne są nowe badania w celu oceny bezpieczeństwa tych nowych leków.

Jest to pilną potrzebą, aby oferować te leki pacjentom w jak najbezpieczniejszych warunkach.

Podsumowując, mechanizm patofizjologiczny, który prowadzi do zwiększonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego u pacjentów leczonych tofacytynibem lub innymi inhibitorami JAK, nie jest obecnie znany. Dlatego, mimo że są skutecznymi i szybkimi lekami, ich stosowanie zostało ograniczone, ponieważ nie wiadomo, jakie byłoby skuteczne zapobiegawcze leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, na przykład w celu uniknięcia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u tych pacjentów. Dotyczy to nie tylko tofacytynibu, ale może również dotyczyć innych leków będących inhibitorami JAK, które w przyszłości zostaną zatwierdzone do leczenia nieswoistego zapalenia jelit (lub innych chorób). W tym kontekście nasz projekt ma ambitny cel: dogłębne scharakteryzowanie tego zdarzenia niepożądanego poprzez zbadanie zmian w hemostazie. W tym celu wpływ tofacytynibu na ogólny profil hemostatyczny (tj. koagulację, agregację i aktywację płytek krwi) będzie badany in vivo u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w perspektywie krótko- i długoterminowej (początkowa, 3 i 12-miesięczna obserwacja).

Wreszcie, jest wysoce prawdopodobne, że dzięki wynikom uzyskanym w niniejszym projekcie nastąpi znaczący postęp w poznaniu mechanizmów molekularnych związanych z pojawieniem się żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wywołanej ekspozycją na tofacytynib. Umożliwi to zatem w praktyce klinicznej przyjęcie skutecznych środków farmakologicznych oraz ułatwi strategie prewencyjne ograniczające częstość występowania tych powikłań. Ponadto oczekuje się, że uzyskane wyniki można ekstrapolować na inne leki będące inhibitorami JAK z tej samej rodziny, ze względu na możliwy efekt klasowy.