Efecto de tofacitinib sobre la coagulación y la función plaquetaria, y su papel en los eventos tromboembólicos

FONDO

La colitis ulcerosa (CU) es una patología crónica que provoca la inflamación de la mucosa colónica (1, 2). Los síntomas más comunes incluyen diarrea sanguinolenta, dolor abdominal y deposiciones urgentes, lo que tiene un gran impacto en la calidad de vida (3). El curso crónico de esta enfermedad se caracteriza por períodos alternos de recaída y remisión (4). La prevalencia de CU es relativamente alta, con una tasa de 505 casos por 100 000 habitantes en Europa y 249 casos por 100 000 habitantes en América del Norte (5). En términos de incidencia, está aumentando rápidamente debido a la industrialización y occidentalización de los estilos de vida (6). El estudio EpiCOM registró una incidencia global de 8,2 casos/100.000 años-persona de CU (7). En España, un reciente estudio multicéntrico coordinado desde nuestro centro, que incluye 17 Comunidades Autónomas del país, confirmó que la incidencia actual de CU es superior a la descrita anteriormente, con tasas de 8 nuevos casos por 100.000 personas-año, aproximadamente (8, 9). La complejidad, la carga social y los costos del tratamiento hacen que esta enfermedad sea muy relevante para los sistemas de salud. En concreto, en Europa, el coste directo anual se estima en 9.000 euros por paciente (independientemente de la gravedad) y 10.000 euros para aquellos casos con CU moderada-grave. La carga económica total de la UC se ha estimado en 8-15 mil millones de dólares en los EE. UU. y 12-29 mil millones de euros en Europa (10). Todo ello subraya la importancia estratégica de la CU para la sociedad, incluidos los pacientes y los sistemas sanitarios.

El objetivo del tratamiento farmacológico es controlar la inflamación para prevenir el desarrollo de daño intestinal progresivo y la aparición de complicaciones, para que los pacientes puedan alcanzar una calidad de vida óptima. Los fármacos biológicos son eficaces para mantener la remisión clínica (11-13). Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes tratados no alcanzan la remisión con el tratamiento biológico (14-16). El motivo de esta menor efectividad se debe a que las terapias se administran en base a abordajes empíricos por la falta de biomarcadores pronósticos, adaptándolos según la evolución clínica y complicaciones de cada caso (17).

Un tratamiento novedoso para estos casos refractarios es el tofacitinib (Xeljanz®), un inhibidor sintético de molécula pequeña de las cinasas JAK, que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la CU (18). Tofacitinib ha sido aprobado recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica activa, así como en el tratamiento de pacientes adultos con CU moderada a grave que han tenido una respuesta insuficiente, pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a la terapia biológica. La dosis recomendada para la CU es de 10 mg dos veces al día para la inducción durante 8 semanas, seguida de 5 mg dos veces al día para el mantenimiento (19). Un aspecto relevante a considerar de este fármaco es su administración oral, a diferencia de las terapias biológicas, que se prescriben por vía endovenosa o subcutánea.

A pesar de estas ventajas, se ha observado que algunos pacientes tratados con tofacitinib tienen una mayor incidencia de eventos tromboembólicos graves, que incluyen embolia pulmonar dependiente de la dosis y trombosis venosa profunda. Los datos recientes de un ensayo de seguridad aleatorizado posterior a la autorización (A3921133) en pacientes con artritis reumatoide mayores de 50 años y al menos un factor de riesgo cardiovascular, tratados con tofacitinib 10 mg dos veces al día, han demostrado un aumento del riesgo de embolia pulmonar y, en general, mortalidad. El aumento del riesgo de embolia pulmonar fue 5 veces mayor en comparación con los pacientes tratados con anti-TNFα. Las tasas de incidencia de embolia pulmonar para tofacitinib 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día y anti-TNFα fueron 0,54 (IC del 95 %, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) y 0,09 (0,02-0,26) por 100 pacientes-año tratados, respectivamente. Además, la mortalidad por cualquier causa en el grupo de tofacitinib 10 mg cada 12 horas fue 2 veces mayor que la mortalidad de los grupos tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día y anti-TNFα. Las tasas de incidencia de trombosis venosa profunda para tofacitinib 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día y anti-TNFα fueron 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) y 0,18 (0,07-0,39) por 100 pacientes. años, respectivamente (20). Estos resultados respaldan la recomendación actual de uso cauteloso de tofacitinib en pacientes con alto riesgo tromboembólico.

Como resultado de las graves consecuencias asociadas a la embolia pulmonar y la incertidumbre sobre el mecanismo subyacente, el "Comité Asesor de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia" decidió evaluar el impacto de estos hallazgos en el balance beneficio-riesgo de tofacitinib en todas las indicaciones autorizadas, así como la dosis de administración. Tanto la FDA como la EMA han emitido recientemente nuevas advertencias recomendando "no" prescribir tofacitinib 10 mg dos veces al día como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CU que tienen uno o más de los siguientes factores de riesgo conocidos de tromboembolismo venoso (edad avanzada, obesidad, diabetes, hipertensión, tabaquismo , antecedentes médicos de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, inmovilización por infarto de miocardio en los tres meses anteriores, insuficiencia cardíaca, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia de reemplazo hormonal, trastornos hereditarios de la coagulación, neoplasia), a menos que no se disponga de un tratamiento alternativo apropiado (21 ,22). Además, las recomendaciones establecidas por la AEMPS a los profesionales sanitarios incluyen el seguimiento de todos los pacientes en tratamiento con tofacitinib en busca de signos y síntomas sugestivos de embolia pulmonar, indicándoles que soliciten asistencia médica de forma inmediata si presentan dichos síntomas (23).

Con respecto al riesgo tromboembólico específicamente en pacientes con CU tratados con tofacitinib, los resultados de un análisis post-hoc reciente mostraron que durante el tratamiento con tofacitinib un paciente tuvo tromboembolismo venoso [tasa de incidencia, pacientes con eventos/100 pacientes-año: 0,04; (0,00-0,23)] y cuatro embolismo pulmonar [0,16 (0,04-0,41)] a dosis de 10 mg predominantemente, con factores de riesgo de tromboembolismo venoso (24). Aunque los datos relativos a los pacientes con CU aún son limitados, los resultados del ensayo clínico mencionado anteriormente en artritis reumatoide son relevantes para cualquier indicación terapéutica.

Otros fármacos que inhiben la vía JAK-STAT, como baricitinib, ruxolitinib y upadacitinib, también se han relacionado con una mayor incidencia de tromboembolismo venoso. Sin embargo, se desconoce el mecanismo que conduce a estos eventos (25). Por lo tanto, no se puede descartar un posible efecto de clase de los inhibidores de JAK en el desarrollo de estos eventos. Además, actualmente se están estudiando otros inhibidores de JAK (pefacitinib, filgotinib y pacritinib) en ensayos clínicos de fase 3 en artritis reumatoide, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn y mielofibrosis (26-28). Debido a que los datos de seguridad de estos nuevos medicamentos son muy limitados, tanto las agencias reguladoras como los investigadores clínicos han mostrado una gran preocupación por su riesgo tromboembólico. Por tanto, es evidente que se requieren nuevos estudios para evaluar la seguridad de estos nuevos fármacos.

Esta es una necesidad extrema para poder ofrecer estos medicamentos a los pacientes en las circunstancias más seguras.

En resumen, actualmente se desconoce el mecanismo fisiopatológico que conduce a un aumento de eventos tromboembólicos en pacientes tratados con tofacitinib u otros inhibidores de JAK. Por ello, a pesar de ser fármacos eficaces y rápidos, se ha restringido su uso, ya que no se sabe cuál sería el tratamiento antiagregante o anticoagulante preventivo eficaz, por ejemplo, para evitar eventos tromboembólicos en estos pacientes. Esto no solo afecta a tofacitinib, sino que también puede involucrar a otros fármacos inhibidores de JAK que se aprobarán para la enfermedad inflamatoria intestinal (u otras enfermedades) en el futuro. En esta línea, nuestro proyecto tiene un objetivo ambicioso: caracterizar en profundidad este evento adverso mediante el estudio de las alteraciones de la hemostasia. Para ello, se estudiará in vivo el efecto de tofacitinib sobre el perfil hemostático general (es decir, coagulación, agregación plaquetaria y activación) en pacientes con CU a corto y largo plazo (basal, seguimiento a 3 y 12 meses).

Finalmente, es muy probable que a partir de los resultados obtenidos en el presente proyecto se logren avances significativos en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la aparición del tromboembolismo venoso por exposición a tofacitinib. Por tanto, esto permitirá, en la práctica clínica, adoptar medidas farmacológicas eficaces y facilitar estrategias de prevención para reducir la aparición de estas complicaciones. Además, se espera que los resultados obtenidos puedan extrapolarse a otros fármacos inhibidores de JAK de la misma familia, debido al posible efecto de clase.