응고 및 혈소판 기능에 대한 Tofacitinib의 효과 및 혈전색전증 사건에서의 역할

배경

궤양성 대장염(UC)은 결장 점막의 염증을 일으키는 만성 병리학입니다(1, 2). 가장 흔한 증상은 혈성 설사, 복통, 절박한 배변 등으로 삶의 질에 큰 영향을 미친다(3). 이 질병의 만성 과정은 재발과 완화 기간이 번갈아 나타나는 특징이 있습니다(4). UC의 유병률은 유럽에서 인구 100,000명당 505건, 북미에서 인구 100,000명당 249건으로 상대적으로 높습니다(5). 발병률은 산업화와 생활양식의 서구화로 인해 급격히 증가하고 있다(6). EpiCOM 연구는 UC의 전체 발생률이 8.2건/100,000인년을 기록했습니다(7). 스페인의 경우, 국가의 17개 자치 커뮤니티를 포함하는 우리 센터에서 조정한 최근 다기관 연구에서 UC의 현재 발생률이 이전에 설명한 것보다 높다는 것을 확인했으며, 100,000인년당 약 8건의 새로운 사례가 발생합니다. 9). 복잡성, 사회적 부담 및 치료 비용으로 인해 이 질병은 의료 시스템과 매우 관련이 있습니다. 구체적으로 유럽에서는 연간 직접 비용이 환자당 9,000유로(중증도에 관계없이), 중등도에서 중증 궤양성 대장염의 경우 10,000유로로 추정됩니다. UC의 총 경제적 부담은 미국에서 80억~150억 달러, 유럽에서 120억~290억 유로로 추산됩니다(10). 이 모든 것은 환자 및 의료 시스템을 포함하여 사회에 대한 UC의 전략적 중요성을 강조합니다.

약물 치료의 목표는 염증을 조절하여 진행성 장 손상 및 합병증의 발병을 예방하여 환자가 최적의 삶의 질을 얻을 수 있도록 하는 것입니다. 생물학적 약물은 임상적 관해를 유지하는데 효과적이다(11-13). 그러나 치료받은 환자의 약 절반은 생물학적 치료로 관해에 이르지 못했다(14-16). 이러한 효과 감소의 이유는 예후 바이오마커의 부족으로 인해 각 사례의 임상적 진행 및 합병증에 따라 치료법을 적응시키는 경험적 접근에 기반하여 치료법이 시행되기 때문입니다(17).

이러한 난치성 사례에 대한 새로운 치료법은 JAK 키나아제의 합성 소분자 억제제인 ​​토파시티닙(Xeljanz®)으로, 궤양성 대장염 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다(18). 토파시티닙은 최근 유럽의약품청(EMA)과 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 류마티스 관절염 및 활동성 건선성 관절염의 치료뿐만 아니라 불충분한 반응, 반응 상실 또는 기존 치료 또는 생물학적 요법에 내약성이 없는 중등도에서 중증의 궤양성 대장염 성인 환자의 치료에 사용됩니다. 궤양성대장염의 권장 용량은 8주 동안 유도를 위해 1일 2회 10 mg, 유지를 위해 1일 2회 5 mg이다(19). 이 약물의 고려해야 할 관련 측면은 정맥 또는 피하로 처방되는 생물학적 요법과 달리 경구 투여입니다.

이러한 이점에도 불구하고 tofacitinib으로 치료받은 일부 환자는 용량 의존적 폐색전증 및 심부정맥 혈전증을 포함하여 중증 혈전색전증 발생률이 더 높은 것으로 관찰되었습니다. 토파시티닙 10mg 1일 2회 투여한 50세 이상의 류마티스 관절염 환자와 적어도 하나의 심혈관 위험 인자를 대상으로 한 무작위, 허가 후 안전 시험(A3921133)의 최근 데이터에서 폐색전증 및 전반적인 위험 증가가 나타났습니다. 인류. 폐색전증의 위험 증가는 항-TNFα로 치료받은 환자에 비해 5배 더 높았습니다. tofacitinib 10mg 1일 2회, tofacitinib 5mg 1일 2회 및 항TNFα의 폐색전증 발생률은 0.54(95% CI, 0.32-0.87), 각각 0.27(0.12-0.52) 및 0.09(0.02-0.26)/100 환자-년 치료. 또한 tofacitinib 10 mg을 12시간마다 투여한 군에서 모든 원인으로 인한 사망률은 tofacitinib 5 mg 1일 2회 및 항-TNFα로 치료한 군의 사망률보다 2배 더 높았습니다. tofacitinib 10 mg 1일 2회, tofacitinib 5 mg 1일 2회 및 항TNFα의 심부정맥 혈전증 발생률은 환자 100명당 0.38(0.20-0.67), 0.30(0.14-0.55), 0.18(0.07-0.39)이었다. 년, 각각 (20). 이러한 결과는 혈전색전증 위험이 높은 환자에서 tofacitinib의 신중한 사용에 대한 현재 권장 사항을 뒷받침합니다.

폐색전증과 관련된 심각한 결과 및 기본 메커니즘에 대한 불확실성의 결과로 "약물감시에서 위험 평가를 위한 자문 위원회"는 모든 승인된 적응증에서 토파시티닙의 유익성-위험성 균형에 대한 이러한 결과의 영향을 평가하기로 결정했습니다. 뿐만 아니라 투여 용량. FDA와 EMA는 최근 정맥 혈전색전증(고령, 비만, 당뇨병, 고혈압 흡연 , 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증의 병력, 지난 3개월 동안의 심근 경색 고정, 심부전, 복합 호르몬 피임약 또는 호르몬 대체 요법의 사용, 유전성 응고 장애, 신생물), 적절한 대체 치료를 사용할 수 없는 경우(21 ,22). 또한 AEMPS가 의료 전문가에게 설정한 권장 사항에는 폐색전증을 암시하는 징후 및 증상에 대해 토파시티닙으로 치료를 받는 모든 환자를 모니터링하고 그러한 증상이 나타나면 즉시 의료 지원을 요청하도록 지시하는 것이 포함됩니다(23).

특히 토파시티닙으로 치료받은 UC 환자의 혈전색전증 위험과 관련하여, 최근 사후 분석 결과에 따르면 토파시티닙 치료 중 1명의 환자가 정맥 혈전색전증을 앓았습니다[발병률, 사건이 있는 환자/100 환자-년: 0.04; (0.00-0.23)] 그리고 4명은 정맥 혈전색전증(24)의 위험 인자와 함께 주로 10mg 용량에서 폐색전증[0.16(0.04-0.41)]을 보였습니다. UC 환자에 관한 데이터는 여전히 제한적이지만 위에서 언급한 류마티스 관절염에 대한 임상 시험 결과는 모든 치료 적응증과 관련이 있습니다.

JAK-STAT 경로를 억제하는 바리시티닙, 룩솔리티닙, 우파다시티닙과 같은 다른 약물도 정맥 혈전색전증 발병률 증가와 관련이 있습니다. 그러나 이러한 이벤트로 이어지는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다(25). 따라서 이러한 이상반응의 발생에 있어 JAK 억제제의 계열 효과 가능성을 배제할 수 없습니다. 또한, 다른 JAK 억제제(pefacitinib, filgotinib 및 pacritinib)는 현재 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 크론병 및 골수 섬유증에 대한 3상 임상 시험에서 연구되고 있습니다(26-28). 이러한 신약에 대한 안전성 데이터는 매우 제한적이기 때문에 규제 기관과 임상 연구자 모두 혈전색전 위험에 대해 큰 우려를 표명했습니다. 따라서 이들 신약의 안전성을 평가하기 위해서는 새로운 연구가 필요함은 자명하다.

가장 안전한 상황에서 환자에게 이러한 약물을 제공하는 것이 가장 필요합니다.

요약하면, 토파시티닙 또는 기타 JAK 억제제로 치료받은 환자에서 혈전색전증 사건을 증가시키는 병태생리학적 기전은 현재 알려져 있지 않습니다. 따라서 효과적이고 빠른 약물임에도 불구하고, 예를 들어 이러한 환자에서 혈전색전증을 피하기 위한 효과적인 예방적 항혈소판제 또는 항응고 치료가 무엇인지 알려지지 않았기 때문에 사용이 제한되었습니다. 이는 토파시티닙에 영향을 미칠 뿐만 아니라 향후 염증성 장 질환(또는 다른 질병)에 대해 승인될 다른 JAK 억제제 약물에도 영향을 미칠 수 있습니다. 이 라인에서 우리 프로젝트는 야심 찬 목표를 가지고 있습니다. 지혈의 변화를 연구하여 이 부작용을 심층적으로 특성화하는 것입니다. 이를 위해 일반적인 지혈 프로파일(즉, 응고, 혈소판 응집 및 활성화)에 대한 토파시티닙의 효과를 장단기(기준선, 3개월 및 12개월 추적) UC 환자의 생체 내에서 연구할 것입니다.

마지막으로, 본 프로젝트에서 얻은 결과로부터 tofacitinib에 대한 노출로 인한 정맥 혈전색전증의 출현과 관련된 분자 메커니즘에 대한 지식에서 상당한 진보가 달성될 가능성이 높습니다. 따라서 임상 실습에서 효과적인 약리학적 조치를 채택하고 이러한 합병증의 발병을 줄이기 위한 예방 전략을 용이하게 할 수 있습니다. 또한 클래스 효과(class effect) 가능성으로 인해 같은 계열의 다른 JAK 억제제에도 결과를 외삽할 수 있을 것으로 기대된다.