Tofacitinib 对凝血和血小板功能的影响及其在血栓栓塞事件中的作用

背景

溃疡性结肠炎 (UC) 是一种引起结肠粘膜炎症的慢性病理学 (1, 2)。 最常见的症状包括血性腹泻、腹痛和排便急迫，这对生活质量有很大影响 (3)。 这种疾病的慢性病程以复发和缓解交替出现为特征 (4)。 UC 的患病率相对较高，欧洲为每 100,000 人 505 例，北美为每 100,000 人 249 例 (5)。 就发病率而言，由于工业化和生活方式的西化，它​​正在迅速增加 (6)。 EpiCOM 研究记录的 UC 总发病率为 8.2 例/100,000 人年 (7)。 在西班牙，最近由我们中心（包括该国 17 个自治区）协调开展的一项多中心研究证实，目前 UC 的发病率高于之前描述的水平，每 100,000 人年有 8 例新病例，大约 (8, 9). 复杂性、社会负担和治疗费用使这种疾病与卫生系统非常相关。 具体而言，在欧洲，每年的直接成本估计为每名患者 9,000 欧元（无论严重程度如何），中度至重度 UC 病例为 10,000 欧元。 据估计，UC 的总经济负担在美国为 8-150 亿美元，在欧洲为 12-290 亿欧元 (10)。 所有这些都强调了 UC 对社会（包括患者和卫生系统）的战略重要性。

药物治疗的目标是控制炎症，以防止进行性肠道损伤的发展和并发症的发生，从而使患者获得最佳的生活质量。 生物药物可有效维持临床缓解 (11-13)。 然而，大约一半接受治疗的患者未通过生物治疗达到缓解 (14-16)。 有效性降低的原因是由于缺乏预后生物标志物，治疗是基于经验方法进行的，根据每个病例的临床进展和并发症对其进行调整 (17)。

这些难治性病例的一种新疗法是托法替尼 (Xeljanz®)，这是一种合成的 JAK 激酶小分子抑制剂，已被证明可有效治疗 UC (18)。 Tofacitinib 最近已获得欧洲药品管理局 (EMA) 和食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。 它适用于治疗类风湿性关节炎和活动性银屑病关节炎，以及治疗反应不足、反应丧失或对常规治疗或生物治疗不耐受的中度至重度 UC 成年患者。 UC 的推荐剂量为 10 mg，每天两次，用于诱导，持续 8 周，然后是 5 mg，每天两次，用于维持治疗 (19)。 考虑到这种药物的一个相关方面是它的口服给药，不像生物疗法，后者是静脉内或皮下给药。

尽管有这些优势，但据观察，一些接受托法替尼治疗的患者发生严重血栓栓塞事件的几率较高，包括剂量依赖性肺栓塞和深静脉血栓形成。 一项随机授权后安全性试验 (A3921133) 的最新数据显示，在 50 岁以上且至少有一种心血管危险因素的类风湿性关节炎患者中，接受托法替尼 10 mg 每天两次治疗后，肺栓塞和总体风险增加死亡。 与接受抗 TNFα 治疗的患者相比，肺栓塞的风险增加了 5 倍。 托法替尼 10 mg 每天两次、托法替尼 5 mg 每天两次和抗 TNFα 的肺栓塞发生率为 0.54（95% CI，0.32-0.87）， 每 100 个患者年治疗分别为 0.27 (0.12-0.52) 和 0.09 (0.02-0.26)。 此外，托法替尼 10 mg 每 12 小时治疗组的任何原因死亡率是托法替尼 5 mg 每天两次和抗 TNFα 治疗组的死亡率的 2 倍。 托法替尼 10 mg 每天两次、托法替尼 5 mg 每天两次和抗 TNFα 的深静脉血栓发生率分别为每 100 名患者 0.38 (0.20-0.67)、0.30 (0.14-0.55) 和 0.18 (0.07-0.39)年，分别（20）。 这些结果支持目前关于在血栓栓塞高风险患者中谨慎使用托法替尼的建议。

由于与肺栓塞相关的严重后果和潜在机制的不确定性，“药物警戒风险评估咨询委员会”决定评估这些发现对托法替尼在所有授权适应症中的利益-风险平衡的影响，以及给药剂量。 FDA 和 EMA 最近都发布了新警告，建议“反对”对具有以下一种或多种已知静脉血栓栓塞危险因素（高龄、肥胖、糖尿病、高血压、吸烟）的 UC 患者开具 10 mg 托法替尼每日两次的维持治疗, 深静脉血栓形成和肺栓塞的病史, 前三个月心肌梗死的制动, 心力衰竭, 使用复方激素避孕药或激素替代疗法, 遗传性凝血障碍, 肿瘤), 除非没有适当的替代治疗 (21 ,22). 此外，AEMPS 向卫生专业人员提出的建议包括监测所有接受托法替尼治疗的患者是否存在提示肺栓塞的体征和症状，指导他们在出现此类症状时立即请求医疗救助 (23)。

关于接受托法替尼治疗的 UC 患者的血栓栓塞风险，最近的事后分析结果显示，在托法替尼治疗期间，一名患者发生静脉血栓栓塞 [发生率，发生事件的患者/100 患者年：0.04； (0.00-0.23)] 和 4 例肺栓塞 [0.16 (0.04- 0.41)]，剂量主要为 10 mg，具有静脉血栓栓塞的危险因素 (24)。 尽管有关 UC 患者的数据仍然有限，但上述类风湿性关节炎临床试验的结果与任何治疗适应症都相关。

其他抑制 JAK-STAT 通路的药物，如巴瑞克替尼、ruxolitinib 和 upadacitinib，也与静脉血栓栓塞的发生率增加有关。 然而，导致这些事件的机制尚不清楚 (25)。 因此，不能排除 JAK 抑制剂在这些事件的发展中可能产生的类效应。 此外，其他 JAK 抑制剂（pefacitinib、filgotinib 和 pacritinib）目前正在类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病和骨髓纤维化的 3 期临床试验中进行研究 (26-28)。 由于这些新药的安全性数据非常有限，监管机构和临床研究人员都对其血栓栓塞风险表现出极大的担忧。 因此，很明显需要新的研究来评估这些新药的安全性。

这是最大的需要，是为了在最安全的情况下向患者提供这些药物。

总之，导致接受托法替尼或其他 JAK 抑制剂治疗的患者血栓栓塞事件增加的病理生理机制目前尚不清楚。 因此，尽管是有效且快速的药物，但它们的使用受到限制，因为不知道什么是有效的预防性抗血小板或抗凝治疗，例如，以避免这些患者发生血栓栓塞事件。 这不仅影响托法替尼，还可能涉及未来将被批准用于炎症性肠病（或其他疾病）的其他 JAK 抑制剂药物。 在这方面，我们的项目有一个雄心勃勃的目标：通过研究止血的改变来深入描述这种不良事件。 为此，将在短期和长期（基线、3 个月和 12 个月随访）的 UC 患者体内研究托法替尼对一般止血特性（即凝血、血小板聚集和活化）的影响。

最后，根据本项目获得的结果，很可能在了解因暴露于托法替尼引起的静脉血栓栓塞出现的分子机制方面取得重大进展。 因此，这将允许在临床实践中采取有效的药理学措施并促进预防策略以减少这些并发症的发生。 此外，由于可能存在类别效应，预期所获得的结果可以外推到同一家族的其他 JAK 抑制剂药物。