Effect van tofacitinib op stolling en bloedplaatjesfunctie, en zijn rol bij trombo-embolische voorvallen

ACHTERGROND

Colitis ulcerosa (UC) is een chronische pathologie die ontsteking van het colonslijmvlies veroorzaakt (1, 2). De meest voorkomende symptomen zijn bloederige diarree, buikpijn en dringende stoelgang, wat een grote invloed heeft op de kwaliteit van leven (3). Het chronische beloop van deze ziekte wordt gekenmerkt door afwisselende periodes van terugval en remissie (4). De prevalentie van UC is relatief hoog, met een percentage van 505 gevallen per 100.000 inwoners in Europa en 249 gevallen per 100.000 inwoners in Noord-Amerika (5). In termen van incidentie neemt het snel toe als gevolg van industrialisatie en verwestersing van levensstijlen (6). De EpiCOM-studie registreerde een totale incidentie van 8,2 gevallen/100.000 persoonsjaren van UC (7). In Spanje bevestigde een recent onderzoek in meerdere centra, gecoördineerd vanuit ons centrum, dat 17 autonome gemeenschappen van het land omvat, dat de huidige incidentie van CU hoger is dan eerder beschreven, met percentages van 8 nieuwe gevallen per 100.000 persoonsjaren, ongeveer (8, 9). De complexiteit, de maatschappelijke last en de behandelingskosten maken deze ziekte zeer relevant voor gezondheidsstelsels. Concreet worden in Europa de jaarlijkse directe kosten geschat op 9.000 euro per patiënt (ongeacht de ernst) en 10.000 euro voor gevallen met matige tot ernstige CU. De totale economische last van UC wordt geschat op 8-15 miljard dollar in de VS en 12-29 miljard euro in Europa (10). Dit alles onderstreept het strategische belang van UC voor de samenleving, inclusief patiënten en gezondheidssystemen.

Het doel van medicamenteuze behandeling is het beheersen van ontstekingen om de ontwikkeling van progressieve darmbeschadiging en het begin van complicaties te voorkomen, zodat patiënten een optimale kwaliteit van leven kunnen bereiken. Biologische geneesmiddelen zijn effectief in het handhaven van klinische remissie (11-13). Ongeveer de helft van de behandelde patiënten bereikt echter geen remissie met biologische behandeling (14-16). De reden voor deze verminderde effectiviteit is dat therapieën worden toegediend op basis van empirische benaderingen vanwege het ontbreken van prognostische biomarkers, die worden aangepast aan de klinische evolutie en complicaties van elk geval (17).

Een nieuwe behandeling voor deze refractaire gevallen is tofacitinib (Xeljanz®), een synthetische kleinmoleculaire remmer van JAK-kinasen, waarvan is aangetoond dat het effectief is bij de behandeling van UC (18). Tofacitinib is onlangs goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Food and Drug Administration (FDA). Het is geïndiceerd voor de behandeling van reumatoïde artritis en actieve artritis psoriatica, evenals voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige UC die een onvoldoende respons hebben gehad, een verminderde respons hebben gehad of conventionele behandeling of biologische therapie niet hebben verdragen. De aanbevolen dosis voor CU is tweemaal daags 10 mg voor inductie gedurende 8 weken, gevolgd door tweemaal daags 5 mg voor onderhoud (19). Een relevant aspect van dit medicijn om te overwegen is de orale toediening, in tegenstelling tot biologische therapieën, die intraveneus of subcutaan worden voorgeschreven.

Ondanks deze voordelen is waargenomen dat sommige patiënten die met tofacitinib worden behandeld een hogere incidentie hebben van ernstige trombo-embolische voorvallen, waaronder dosisafhankelijke longembolie en diepe veneuze trombose. Recente gegevens van een gerandomiseerd, post-authorisatie veiligheidsonderzoek (A3921133) bij patiënten met reumatoïde artritis ouder dan 50 jaar en ten minste één cardiovasculaire risicofactor, behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib, hebben een verhoogd risico op longembolie en algemene sterfte. Het verhoogde risico op longembolie was 5 keer hoger in vergelijking met patiënten die werden behandeld met anti-TNFα. De incidentiepercentages van longembolie voor tofacitinib 10 mg tweemaal daags, tofacitinib 5 mg tweemaal daags en anti-TNFα waren 0,54 (95% CI, 0,32-0,87). respectievelijk 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26) per 100 behandelde patiëntjaren. Bovendien was de mortaliteit door welke oorzaak dan ook in de groep met tofacitinib 10 mg elke 12 uur 2 keer hoger dan de mortaliteit van de groepen die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en anti-TNFα. De incidentiecijfers van diepe veneuze trombose voor tofacitinib 10 mg tweemaal daags, tofacitinib 5 mg tweemaal daags en anti-TNFα waren 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) en 0,18 (0,07-0,39) per 100 patiënten. jaar, respectievelijk (20). Deze resultaten ondersteunen de huidige aanbeveling voor voorzichtig gebruik van tofacitinib bij patiënten met een hoog trombo-embolisch risico.

Als gevolg van de ernstige gevolgen van longembolie en de onzekerheid over het onderliggende mechanisme, heeft het "Adviescomité voor risicobeoordeling bij geneesmiddelenbewaking" besloten om de impact van deze bevindingen op de baten-risicoverhouding van tofacitinib bij alle goedgekeurde indicaties te evalueren. evenals de toedieningsdosis. Zowel de FDA als de EMA hebben onlangs nieuwe waarschuwingen uitgebracht waarin wordt aanbevolen "tegen" het voorschrijven van tweemaal daags 10 mg tofacitinib als onderhoudsbehandeling bij patiënten met UC die een of meer van de volgende bekende risicofactoren hebben voor veneuze trombo-embolie (gevorderde leeftijd, obesitas, diabetes, hypertensie, roken , medische voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose en longembolie, immobilisatie van een myocardinfarct in de afgelopen drie maanden, hartfalen, gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormoonvervangingstherapie, erfelijke stollingsstoornissen, neoplasie), tenzij er geen passende alternatieve behandeling beschikbaar is (21 ,22). Bovendien omvatten de aanbevelingen van AEMPS aan gezondheidswerkers het monitoren van alle patiënten die een behandeling met tofacitinib ondergaan op tekenen en symptomen die wijzen op longembolie, waarbij hen wordt opgedragen onmiddellijk medische hulp in te roepen als ze dergelijke symptomen ervaren (23).

Met betrekking tot het trombo-embolische risico, specifiek bij CU-patiënten die met tofacitinib worden behandeld, toonden de resultaten van een recente post-hocanalyse aan dat tijdens de behandeling met tofacitinib één patiënt veneuze trombo-embolie had [incidentiecijfer, patiënten met voorvallen/100 patiëntjaren: 0,04; (0,00-0,23)] en vier hadden longembolie [0,16 (0,04-0,41)] bij een dosis van voornamelijk 10 mg, met risicofactoren voor veneuze trombo-embolie (24). Hoewel de gegevens over CU-patiënten nog steeds beperkt zijn, zijn de resultaten van de bovengenoemde klinische studie bij reumatoïde artritis relevant voor elke therapeutische indicatie.

Andere geneesmiddelen die de JAK-STAT-route remmen, zoals baricitinib, ruxolitinib en upadacitinib, zijn ook in verband gebracht met een verhoogde incidentie van veneuze trombo-embolie. Het mechanisme dat tot deze gebeurtenissen leidt, is echter niet bekend (25). Daarom kan een mogelijk klasse-effect van JAK-remmers op het ontstaan ​​van deze voorvallen niet worden uitgesloten. Bovendien worden momenteel andere JAK-remmers (pefacitinib, filgotinib en pacritinib) bestudeerd in fase 3 klinische studies bij reumatoïde artritis, atopische dermatitis, de ziekte van Crohn en myelofibrose (26-28). Omdat de veiligheidsgegevens over deze nieuwe geneesmiddelen zeer beperkt zijn, hebben zowel regelgevende instanties als klinische onderzoekers grote bezorgdheid getoond over hun trombo-embolische risico. Daarom is het duidelijk dat er nieuwe studies nodig zijn om de veiligheid van deze nieuwe medicijnen te evalueren.

Dit is een absolute noodzaak om deze medicijnen onder de veiligste omstandigheden aan patiënten aan te bieden.

Samengevat: het pathofysiologische mechanisme dat leidt tot een toename van trombo-embolische voorvallen bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib of andere JAK-remmers is momenteel niet bekend. Ondanks dat het effectieve en snelle medicijnen zijn, is het gebruik ervan daarom beperkt, omdat niet bekend is wat de effectieve preventieve antibloedplaatjes- of antistollingsbehandeling zou zijn, bijvoorbeeld om trombo-embolische voorvallen bij deze patiënten te voorkomen. Dit heeft niet alleen gevolgen voor tofacitinib, maar kan ook betrekking hebben op de andere JAK-remmers die in de toekomst zullen worden goedgekeurd voor inflammatoire darmaandoeningen (of voor andere ziekten). In deze lijn heeft ons project een ambitieus doel: deze bijwerking diepgaand karakteriseren door de veranderingen in hemostase te bestuderen. Daartoe zal het effect van tofacitinib op het algemene hemostatische profiel (d.w.z. coagulatie, bloedplaatjesaggregatie en activatie) in vivo worden bestudeerd bij patiënten met CU op korte en lange termijn (baseline, follow-up na 3 en 12 maanden).

Ten slotte is het zeer waarschijnlijk dat de resultaten verkregen in dit project aanzienlijke vooruitgang zullen boeken in de kennis van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij het optreden van veneuze trombo-embolie veroorzaakt door blootstelling aan tofacitinib. Daarom zal dit het in de klinische praktijk mogelijk maken om effectieve farmacologische maatregelen te nemen en preventiestrategieën te vergemakkelijken om het optreden van deze complicaties te verminderen. Bovendien wordt verwacht dat de verkregen resultaten kunnen worden geëxtrapoleerd naar andere JAK-remmers van dezelfde familie vanwege het mogelijke klasse-effect.