Wirkung von Tofacitinib auf die Gerinnung und Thrombozytenfunktion und seine Rolle bei thromboembolischen Ereignissen

HINTERGRUND

Colitis ulcerosa (UC) ist eine chronische Pathologie, die eine Entzündung der Darmschleimhaut verursacht (1, 2). Zu den häufigsten Symptomen gehören blutiger Durchfall, Bauchschmerzen und dringender Stuhlgang, was einen großen Einfluss auf die Lebensqualität hat (3). Der chronische Verlauf dieser Erkrankung ist durch abwechselnde Rezidiv- und Remissionsphasen gekennzeichnet (4). Die Prävalenz von UC ist relativ hoch, mit einer Rate von 505 Fällen pro 100.000 Einwohner in Europa und 249 Fällen pro 100.000 Einwohner in Nordamerika (5). In Bezug auf die Inzidenz nimmt sie aufgrund der Industrialisierung und Verwestlichung der Lebensstile rapide zu (6). Die EpiCOM-Studie verzeichnete eine Gesamtinzidenz von 8,2 Fällen/100.000 Personenjahren von CU (7). In Spanien bestätigte eine kürzlich von unserem Zentrum koordinierte multizentrische Studie, die 17 Autonome Gemeinschaften des Landes umfasst, dass die aktuelle Inzidenz von UC höher ist als zuvor beschrieben, mit Raten von 8 neuen Fällen pro 100.000 Personenjahren, ungefähr (8, 9). Die Komplexität, die soziale Belastung und die Behandlungskosten machen diese Krankheit für die Gesundheitssysteme sehr relevant. Insbesondere in Europa werden die jährlichen direkten Kosten auf 9.000 Euro pro Patient (unabhängig vom Schweregrad) und 10.000 Euro für Fälle mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa geschätzt. Die wirtschaftliche Gesamtbelastung durch UC wurde in den USA auf 8 bis 15 Milliarden Dollar und in Europa auf 12 bis 29 Milliarden Euro geschätzt (10). All dies unterstreicht die strategische Bedeutung von UC für die Gesellschaft, einschließlich Patienten und Gesundheitssysteme.

Ziel der medikamentösen Behandlung ist es, die Entzündung zu kontrollieren, um die Entwicklung fortschreitender Darmschäden und das Auftreten von Komplikationen zu verhindern, damit die Patienten eine optimale Lebensqualität erreichen können. Biologische Medikamente sind wirksam bei der Aufrechterhaltung der klinischen Remission (11-13). Jedoch erreicht etwa die Hälfte der behandelten Patienten keine Remission mit einer biologischen Behandlung (14-16). Der Grund für diese reduzierte Wirksamkeit liegt darin, dass Therapien aufgrund fehlender prognostischer Biomarker auf empirischen Ansätzen basierend verabreicht und an den klinischen Verlauf und die Komplikationen des jeweiligen Falls angepasst werden (17).

Eine neuartige Behandlung für diese refraktären Fälle ist Tofacitinib (Xeljanz®), ein synthetischer niedermolekularer Inhibitor von JAK-Kinasen, der sich bei der Behandlung von CU als wirksam erwiesen hat (18). Tofacitinib wurde kürzlich von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Es ist indiziert zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und aktiver Psoriasis-Arthritis sowie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Behandlung oder biologische Therapie unzureichend oder nicht mehr ansprechen oder eine Unverträglichkeit aufweisen. Die empfohlene Dosis für UC beträgt 10 mg zweimal täglich zur Einleitung für 8 Wochen, gefolgt von 5 mg zweimal täglich zur Erhaltung (19). Ein relevanter Aspekt, der bei diesem Medikament zu berücksichtigen ist, ist seine orale Verabreichung, im Gegensatz zu biologischen Therapien, die intravenös oder subkutan verschrieben werden.

Trotz dieser Vorteile wurde beobachtet, dass bei einigen mit Tofacitinib behandelten Patienten eine höhere Inzidenz schwerer thromboembolischer Ereignisse, einschließlich dosisabhängiger Lungenembolien und tiefer Venenthrombosen, auftritt. Jüngste Daten aus einer randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (A3921133) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis über 50 Jahren und mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie und insgesamt gezeigt Mortalität. Das erhöhte Lungenembolierisiko war 5-mal höher im Vergleich zu Patienten, die mit Anti-TNFα behandelt wurden. Die Inzidenzraten von Lungenembolien für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich, Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Anti-TNFα waren 0,54 (95 % KI, 0,32–0,87). 0,27 (0,12–0,52) bzw. 0,09 (0,02–0,26) pro 100 behandelte Patientenjahre. Darüber hinaus war die Sterblichkeit aufgrund jeglicher Ursache in der Gruppe mit Tofacitinib 10 mg alle 12 Stunden doppelt so hoch wie die Sterblichkeit in den Gruppen, die mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Anti-TNFα behandelt wurden. Die Inzidenzraten tiefer Venenthrombosen für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich, Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Anti-TNFα waren 0,38 (0,20–0,67), 0,30 (0,14–0,55) und 0,18 (0,07–0,39) pro 100 Patienten. Jahren (20). Diese Ergebnisse unterstützen die aktuelle Empfehlung zur vorsichtigen Anwendung von Tofacitinib bei Patienten mit hohem Thromboembolierisiko.

Aufgrund der schwerwiegenden Folgen einer Lungenembolie und der Ungewissheit über den zugrunde liegenden Mechanismus hat das „Advisory Committee for Risk Assessment in Pharmacovigilance“ beschlossen, die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tofacitinib in allen zugelassenen Indikationen zu bewerten. sowie die Verabreichungsdosis. Sowohl die FDA als auch die EMA haben kürzlich neue Warnungen herausgegeben, in denen empfohlen wird, „gegen“ die Verschreibung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit Colitis ulcerosa zu empfehlen, die einen oder mehrere der folgenden bekannten Risikofaktoren für venöse Thromboembolien aufweisen (fortgeschrittenes Alter, Fettleibigkeit, Diabetes, Bluthochdruck, Rauchen). , tiefe Venenthrombose und Lungenembolie in der Anamnese, Immobilisierung eines Myokardinfarkts in den vorangegangenen drei Monaten, Herzinsuffizienz, Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie, angeborene Gerinnungsstörungen, Neoplasie), es sei denn, eine geeignete alternative Behandlung ist nicht verfügbar (21 ,22). Darüber hinaus umfassen die Empfehlungen von AEMPS an Angehörige der Gesundheitsberufe die Überwachung aller Patienten, die sich einer Behandlung mit Tofacitinib unterziehen, auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Lungenembolie hindeuten, und die Anweisung, unverzüglich medizinische Hilfe anzufordern, wenn solche Symptome auftreten (23).

In Bezug auf das thromboembolische Risiko speziell bei mit Tofacitinib behandelten Colitis ulcerosa-Patienten zeigten die Ergebnisse einer aktuellen Post-hoc-Analyse, dass ein Patient während der Behandlung mit Tofacitinib eine venöse Thromboembolie hatte [Inzidenzrate, Patienten mit Ereignissen/100 Patientenjahre: 0,04; (0,00–0,23)] und vier hatten eine Lungenembolie [0,16 (0,04–0,41)] bei einer Dosis von 10 mg, überwiegend mit Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (24). Obwohl die Datenlage zu Colitis ulcerosa-Patienten noch begrenzt ist, sind die Ergebnisse der oben genannten klinischen Studie bei rheumatoider Arthritis für jede therapeutische Indikation relevant.

Andere Medikamente, die den JAK-STAT-Signalweg hemmen, wie Baricitinib, Ruxolitinib und Upadacitinib, wurden ebenfalls mit einer erhöhten Inzidenz von venösen Thromboembolien in Verbindung gebracht. Der Mechanismus, der zu diesen Ereignissen führt, ist jedoch nicht bekannt (25). Daher kann ein möglicher Klasseneffekt von JAK-Inhibitoren bei der Entwicklung dieser Ereignisse nicht ausgeschlossen werden. Darüber hinaus werden derzeit andere JAK-Inhibitoren (Pefacitinib, Filgotinib und Pacritinib) in klinischen Studien der Phase 3 bei rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis, Morbus Crohn und Myelofibrose untersucht (26-28). Da die Sicherheitsdaten zu diesen neuen Arzneimitteln sehr begrenzt sind, haben sowohl Zulassungsbehörden als auch klinische Forscher große Bedenken hinsichtlich ihres thromboembolischen Risikos gezeigt. Daher ist klar, dass neue Studien erforderlich sind, um die Sicherheit dieser neuen Medikamente zu bewerten.

Dies ist eine äußerste Notwendigkeit, um diese Medikamente Patienten unter den sichersten Umständen anbieten zu können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der pathophysiologische Mechanismus, der zu einem verstärkten thromboembolischen Ereignis bei mit Tofacitinib oder anderen JAK-Inhibitoren behandelten Patienten führt, derzeit nicht bekannt ist. Obwohl es sich um wirksame und schnelle Arzneimittel handelt, wurde ihre Verwendung daher eingeschränkt, da nicht bekannt ist, was die wirksame vorbeugende Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulationsbehandlung wäre, um beispielsweise thromboembolische Ereignisse bei diesen Patienten zu vermeiden. Dies betrifft nicht nur Tofacitinib, sondern möglicherweise auch die anderen JAK-Hemmer-Medikamente, die in Zukunft für entzündliche Darmerkrankungen (oder andere Krankheiten) zugelassen werden. In diesem Sinne hat unser Projekt ein ehrgeiziges Ziel: die eingehende Charakterisierung dieses unerwünschten Ereignisses durch Untersuchung der Veränderungen in der Hämostase. Zu diesem Zweck wird die Wirkung von Tofacitinib auf das allgemeine hämostatische Profil (d. h. Gerinnung, Thrombozytenaggregation und -aktivierung) in vivo bei Patienten mit Colitis ulcerosa kurz- und langfristig (Basislinie, Nachbeobachtung nach 3 und 12 Monaten) untersucht.

Schließlich ist es sehr wahrscheinlich, dass die im Rahmen des vorliegenden Projekts erzielten Ergebnisse bedeutende Fortschritte im Wissen über die molekularen Mechanismen erzielen werden, die am Auftreten von venösen Thromboembolien beteiligt sind, die durch die Exposition gegenüber Tofacitinib verursacht werden. Daher wird dies es in der klinischen Praxis ermöglichen, wirksame pharmakologische Maßnahmen zu ergreifen und Präventionsstrategien zu erleichtern, um das Auftreten dieser Komplikationen zu reduzieren. Darüber hinaus wird erwartet, dass die erhaltenen Ergebnisse aufgrund des möglichen Klasseneffekts auf andere JAK-Inhibitor-Medikamente der gleichen Familie extrapoliert werden können.