Tofasitinibin vaikutus koagulaatioon ja verihiutaleiden toimintaan ja sen rooli tromboembolisissa tapahtumissa

TAUSTA

Haavainen paksusuolentulehdus (UC) on krooninen patologia, joka aiheuttaa paksusuolen limakalvon tulehduksen (1, 2). Yleisimpiä oireita ovat verinen ripuli, vatsakipu ja kiireellinen ulostaminen, mikä vaikuttaa suuresti elämänlaatuun (3). Tämän taudin krooniselle kululle on ominaista vuorottelevat uusiutumis- ja remissiojaksot (4). UC:n esiintyvyys on suhteellisen korkea: Euroopassa 505 tapausta 100 000 asukasta kohti ja 249 tapausta 100 000 asukasta kohti Pohjois-Amerikassa (5). Ilmaantuvuus lisääntyy nopeasti teollistumisen ja elämäntapojen länsimaalaisuuden vuoksi (6). EpiCOM-tutkimuksessa UC kirjasi 8,2 tapausta/100 000 henkilötyövuotta (7). Espanjassa äskettäin keskuksemme koordinoima monikeskustutkimus, johon kuuluu maan 17 autonomista aluetta, vahvisti, että UC:n nykyinen ilmaantuvuus on korkeampi kuin aiemmin on kuvattu ja että 8 uutta tapausta 100 000 henkilötyövuotta kohden, noin (8, 9). Hoidon monimutkaisuus, sosiaalinen taakka ja kustannukset tekevät tästä taudista erittäin tärkeän terveydenhuoltojärjestelmille. Erityisesti Euroopassa vuotuisten välittömien kustannusten arvioidaan olevan 9 000 euroa potilasta kohden (vakavuudesta riippumatta) ja 10 000 euroa tapauksissa, joissa on kohtalainen tai vaikea UC. UC:n taloudellisen kokonaistaakan on arvioitu olevan 8-15 miljardia dollaria Yhdysvalloissa ja 12-29 miljardia euroa Euroopassa (10). Kaikki tämä korostaa UC:n strategista merkitystä yhteiskunnalle, myös potilaille ja terveydenhuoltojärjestelmille.

Lääkehoidon tavoitteena on hillitä tulehdusta etenevien suolistovaurioiden ja komplikaatioiden syntymisen estämiseksi, jotta potilaat voivat saavuttaa optimaalisen elämänlaadun. Biologiset lääkkeet ovat tehokkaita kliinisen remission ylläpitämisessä (11-13). Noin puolet hoidetuista potilaista ei kuitenkaan saavuta remissiota biologisella hoidolla (14-16). Syynä tähän vähentyneeseen tehokkuuteen on se, että hoitoja annetaan empiiristen lähestymistapojen perusteella, koska prognostisia biomarkkereita ei ole, mukauttamalla niitä kunkin tapauksen kliinisen kehityksen ja komplikaatioiden mukaan (17).

Uusi hoitokeino näihin refraktaarisiin tapauksiin on tofasitinibi (Xeljanz®), synteettinen pienimolekyylinen JAK-kinaasien estäjä, jonka on osoitettu olevan tehokas UC:n hoidossa (18). Tofasitinibin ovat hiljattain hyväksyneet Euroopan lääkevirasto (EMA) ja Food and Drug Administration (FDA). Se on tarkoitettu nivelreuman ja aktiivisen nivelpsoriaasin hoitoon sekä keskivaikean tai vaikean UC:n hoitoon aikuispotilailla, joiden vaste on riittämätön, vaste on menetetty tai jotka eivät ole sietäneet tavanomaista hoitoa tai biologista hoitoa. Suositeltu annos UC:n hoidossa on 10 mg kahdesti vuorokaudessa induktiossa 8 viikon ajan, jonka jälkeen 5 mg kahdesti vuorokaudessa ylläpitoa varten (19). Tämän lääkkeen kannalta olennainen näkökohta on sen oraalinen antaminen, toisin kuin biologiset hoidot, joita määrätään suonensisäisesti tai ihonalaisesti.

Näistä eduista huolimatta on havaittu, että joillakin tofasitinibillä hoidetuilla potilailla on suurempi vakavien tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus, mukaan lukien annoksesta riippuvainen keuhkoembolia ja syvä laskimotukos. Viimeaikaiset tiedot satunnaistetusta, myyntiluvan myöntämisen jälkeisestä turvallisuustutkimuksesta (A3921133) yli 50-vuotiailla potilailla, joilla on nivelreuma ja vähintään yksi kardiovaskulaarinen riskitekijä, joita hoidettiin tofasitinibillä 10 mg kahdesti vuorokaudessa, ovat osoittaneet lisääntynyttä keuhkoembolian riskiä ja yleistä. kuolleisuus. Suurentunut keuhkoembolian riski oli 5 kertaa suurempi verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin anti-TNFα:lla. Keuhkoembolian ilmaantuvuus tofasitinibillä 10 mg kahdesti vuorokaudessa, tofasitinibillä 5 mg kahdesti vuorokaudessa ja anti-TNFα:lla oli 0,54 (95 % CI, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) ja 0,09 (0,02-0,26) 100 hoidettua potilasvuotta kohti. Lisäksi mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus tofasitinibia 10 mg 12 tunnin välein saaneessa ryhmässä oli 2 kertaa suurempi kuin ryhmissä, joita hoidettiin tofasitinibillä 5 mg kahdesti vuorokaudessa ja anti-TNFα:lla. Syvän laskimotromboosin ilmaantuvuus tofasitinibillä 10 mg kahdesti vuorokaudessa, tofasitinibillä 5 mg kahdesti vuorokaudessa ja anti-TNFα:lla oli 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) ja 0,18 (0,07-0,39) potilasta kohti. vuotta (20). Nämä tulokset tukevat nykyistä suositusta varovaiseen tofasitinibin käyttöön potilailla, joilla on korkea tromboembolian riski.

Keuhkoemboliaan liittyvien vakavien seurausten ja taustalla olevaa mekanismia koskevan epävarmuuden vuoksi "Lääketurvatoiminnan riskinarvioinnin neuvoa-antava komitea" päätti arvioida näiden havaintojen vaikutusta tofasitinibin hyöty-riski-suhteeseen kaikissa hyväksytyissä käyttöaiheissa. sekä annostelu. Sekä FDA että EMA ovat äskettäin antaneet uusia varoituksia, joissa suositellaan tofasitinibin 10 mg kahdesti vuorokaudessa määräämistä ylläpitohoitoon potilaille, joilla on yksi tai useampi seuraavista tunnetuista laskimotromboembolian riskitekijöistä (ikääntynyt, liikalihavuus, diabetes, verenpainetautien tupakointi , syvä laskimotukos ja keuhkoembolia, sydäninfarktin immobilisaatio kolmen edellisen kuukauden aikana, sydämen vajaatoiminta, yhdistelmäehkäisytablettien tai hormonikorvaushoidon käyttö, perinnölliset hyytymishäiriöt, neoplasia), ellei sopivaa vaihtoehtoista hoitoa ole saatavilla (21). ,22). Lisäksi AEMPS:n terveydenhuollon ammattilaisille laatimiin suosituksiin kuuluu kaikkien tofasitinibihoitoa saavien potilaiden seuranta keuhkoemboliaan viittaavien merkkien ja oireiden varalta, ja heitä kehotetaan pyytämään välittömästi lääkärin apua, jos heillä on tällaisia ​​oireita (23).

Mitä tulee tromboemboliseen riskiin erityisesti tofasitinibillä hoidetuilla UC-potilailla, äskettäisen post-hoc-analyysin tulokset osoittivat, että tofasitinibihoidon aikana yhdellä potilaalla oli laskimotromboembolia [ilmaantuvuus, potilaat, joilla on tapahtumia/100 potilasvuotta: 0,04; (0,00-0,23)] ja neljällä oli keuhkoembolia [0,16 (0,04-0,41)] 10 mg:n annoksella pääasiassa laskimotromboembolian riskitekijöiden kanssa (24). Vaikka tiedot UC-potilaista ovat edelleen rajallisia, edellä mainitun nivelreuman kliinisen tutkimuksen tulokset ovat merkityksellisiä kaikissa terapeuttisissa käyttöaiheissa.

Myös muut JAK-STAT-reittiä estävät lääkkeet, kuten baritsitinibi, ruksolitinibi ja upadasitinibi, on yhdistetty laskimotromboembolian lisääntyneeseen ilmaantumiseen. Näihin tapahtumiin johtavaa mekanismia ei kuitenkaan tunneta (25). Siksi JAK-estäjien mahdollista luokkavaikutusta näiden tapahtumien kehittymiseen ei voida sulkea pois. Lisäksi muita JAK-estäjiä (pefasitinibi, filgotinibi ja pakritinibi) tutkitaan parhaillaan nivelreuman, atooppisen dermatiitin, Crohnin taudin ja myelofibroosin vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa (26-28). Koska näiden uusien lääkkeiden turvallisuustiedot ovat hyvin rajallisia, sekä sääntelyvirastot että kliiniset tutkijat ovat osoittaneet suurta huolta niiden tromboemboliastaan. Siksi on selvää, että tarvitaan uusia tutkimuksia näiden uusien lääkkeiden turvallisuuden arvioimiseksi.

Tämä on äärimmäisen tärkeää, jotta näitä lääkkeitä voidaan tarjota potilaille turvallisimmissa olosuhteissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että patofysiologista mekanismia, joka johtaa tromboembolisten tapahtumien lisääntymiseen potilailla, joita hoidetaan tofasitinibillä tai muilla JAK-estäjillä, ei tällä hetkellä tunneta. Siksi niiden käyttöä on tehokkuuksista ja nopeista lääkkeistä huolimatta rajoitettu, koska ei tiedetä, mikä olisi tehokas ehkäisevä verihiutale- tai antikoagulaatiohoito esimerkiksi tromboembolisten tapahtumien välttämiseksi näillä potilailla. Tämä ei vaikuta vain tofasitinibiin, vaan se voi koskea myös muita JAK-estäjiä, jotka hyväksytään tulehdukselliseen suolistosairauteen (tai muihin sairauksiin) tulevaisuudessa. Tässä suhteessa projektillamme on kunnianhimoinen tavoite: karakterisoida perusteellisesti tätä haittatapahtumaa tutkimalla hemostaasin muutoksia. Tätä tarkoitusta varten tofasitinibin vaikutusta yleiseen hemostaattiseen profiiliin (eli hyytymiseen, verihiutaleiden aggregaatioon ja aktivaatioon) tutkitaan in vivo UC-potilailla lyhyellä ja pitkällä aikavälillä (perustilanne, 3 ja 12 kuukauden seuranta).

Lopuksi on erittäin todennäköistä, että tässä hankkeessa saatujen tulosten perusteella saavutetaan merkittävää edistystä tiedossa molekyylimekanismeista, jotka liittyvät tofasitinibille altistumisen aiheuttamaan laskimotromboemboliaan. Siksi tämä mahdollistaa tehokkaiden farmakologisten toimenpiteiden omaksumisen kliinisessä käytännössä ja helpottaa ehkäisystrategioita näiden komplikaatioiden ilmaantumisen vähentämiseksi. Lisäksi on odotettavissa, että saadut tulokset voidaan ekstrapoloida muihin saman perheen JAK-inhibiittorilääkkeisiin mahdollisen luokkavaikutuksen vuoksi.