A tofacitinib hatása a véralvadásra és a vérlemezke-funkcióra, valamint szerepe a tromboembóliás eseményekben

HÁTTÉR

A colitis ulcerosa (UC) egy krónikus patológia, amely a vastagbél nyálkahártyájának gyulladását okozza (1, 2). A leggyakoribb tünetek közé tartozik a véres hasmenés, a hasi fájdalom és a sürgős székletürítés, ami nagy hatással van az életminőségre (3). E betegség krónikus lefolyását a relapszus és a remisszió váltakozó periódusai jellemzik (4). Az UC prevalenciája viszonylag magas, Európában 505 eset/100 000 lakos, Észak-Amerikában pedig 249 eset/100 000 lakos (5). Az előfordulási gyakoriságot tekintve gyorsan növekszik az iparosodás és az életmód nyugatiasodásának köszönhetően (6). Az EpiCOM-tanulmány 8,2 eset/100 000 személyév UC összesített előfordulását regisztrálta (7). Spanyolországban egy közelmúltban, a központunk által koordinált, az ország 17 autonóm közösségét magában foglaló multicentrikus tanulmány megerősítette, hogy az UC jelenlegi előfordulása magasabb, mint korábban leírtuk, és 100 000 személyévenként 8 új eset fordul elő (8, 9). A komplexitás, a társadalmi teher és a kezelés költségei nagyon fontossá teszik ezt a betegséget az egészségügyi rendszerek számára. Konkrétan Európában az éves közvetlen költséget 9000 euróra becsülik betegenként (a súlyosságtól függetlenül), és 10 000 euróra a közepesen súlyos vagy súlyos UC-s esetek esetében. A UC teljes gazdasági terhét az Egyesült Államokban 8-15 milliárd dollárra, Európában pedig 12-29 milliárd euróra becsülték (10). Mindez aláhúzza az UC stratégiai fontosságát a társadalom számára, beleértve a betegeket és az egészségügyi rendszereket.

A gyógyszeres kezelés célja a gyulladások visszaszorítása, hogy megakadályozzuk a progresszív bélkárosodás kialakulását és a szövődmények kialakulását, így a betegek optimális életminőséget érhetnek el. A biológiai gyógyszerek hatékonyak a klinikai remisszió fenntartásában (11-13). A kezelt betegek körülbelül fele azonban nem éri el a remissziót biológiai kezeléssel (14-16). A csökkent hatékonyság oka az, hogy a prognosztikai biomarkerek hiánya miatt a terápiákat empirikus megközelítések alapján adják, az egyes esetek klinikai evolúciójához és szövődményeihez igazítva (17).

A tofacitinib (Xeljanz®), a JAK-kinázok szintetikus kismolekulájú inhibitora, amelyről kimutatták, hogy hatékony az UC kezelésében, új kezelési módszer ezekre a refrakter esetekre (18). A tofacitinibet a közelmúltban hagyta jóvá az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és a Food and Drug Administration (FDA). A reumás ízületi gyulladás és az aktív ízületi gyulladás (psoriatica) kezelésére, valamint olyan közepesen súlyos vagy súlyos UC-ban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél nem reagáltak megfelelően, a válasz elmaradt, vagy intoleranciát mutattak a hagyományos kezeléssel vagy biológiai terápiával szemben. Az ajánlott adag UC esetén napi kétszer 10 mg az indukcióhoz 8 héten át, majd ezt követi a napi kétszer 5 mg a fenntartó kezelés (19). Ennek a gyógyszernek egy lényeges szempontja az orális beadása, ellentétben a biológiai terápiákkal, amelyeket intravénásan vagy szubkután írnak fel.

Ezen előnyök ellenére megfigyelték, hogy egyes tofacitinibbel kezelt betegeknél nagyobb a súlyos thromboemboliás események előfordulása, beleértve a dózisfüggő tüdőembóliát és a mélyvénás trombózist. Egy randomizált, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatból (A3921133) végzett, napi kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt, 50 év feletti rheumatoid arthritisben szenvedő és legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorban szenvedő betegeken végzett legutóbbi adatok a tüdőembólia fokozott kockázatát mutatták. halálozás. A tüdőembólia megnövekedett kockázata 5-ször magasabb volt, mint az anti-TNFα-val kezelt betegeknél. A tüdőembólia előfordulási aránya napi kétszer 10 mg tofacitinib, napi kétszer 5 mg tofacitinib és anti-TNFα esetén 0,54 (95% CI, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52), illetve 0,09 (0,02-0,26) 100 kezelt betegévenként. Ezen túlmenően a 12 óránként 10 mg tofacitinibet kapó csoportban a bármilyen okból kiváltott mortalitás kétszerese volt a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel és az anti-TNFα-val kezelt csoportok mortalitásának. A mélyvénás trombózis előfordulási aránya napi kétszer 10 mg tofacitinib, napi kétszer 5 mg tofacitinib és anti-TNFα esetén 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) és 0,18 (0,07-0,39) volt betegenként. évben (20). Ezek az eredmények alátámasztják a tofacitinib óvatos alkalmazására vonatkozó jelenlegi ajánlást magas thromboemboliás kockázatú betegeknél.

A tüdőembóliához kapcsolódó súlyos következmények és a mögöttes mechanizmussal kapcsolatos bizonytalanság eredményeként a "Farmakovigilancia Kockázatértékelési Tanácsadó Bizottsága" úgy döntött, hogy értékeli ezeknek az eredményeknek a tofacitinib előny-kockázat arányára gyakorolt ​​hatását minden engedélyezett javallat esetén, valamint az adagolás adagját. Mind az FDA, mind az EMA a közelmúltban új figyelmeztetéseket adott ki, amelyek „ellen” javasolják a tofacitinib napi kétszeri 10 mg-os felírását fenntartó kezelésre olyan UC-ban szenvedő betegeknél, akiknél a vénás thromboembolia alábbi ismert kockázati tényezői közül egy vagy több fennáll (előrehaladott életkor, elhízás, cukorbetegség, magas vérnyomású dohányzás) , mélyvénás trombózis és tüdőembólia anamnézisében, szívinfarktus immobilizálása az elmúlt három hónapban, szívelégtelenség, kombinált hormonális fogamzásgátló vagy hormonpótló terápia alkalmazása, öröklött véralvadási zavarok, neoplázia), kivéve, ha megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (21) ,22). Ezenkívül az AEMPS által az egészségügyi szakembereknek megfogalmazott ajánlások magukban foglalják a tofacitinib-kezelés alatt álló összes beteg megfigyelését a tüdőembóliára utaló jelek és tünetek tekintetében, és utasítják őket, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha ilyen tüneteket tapasztalnak (23).

A tofacitinibbel kezelt UC-s betegek tromboembóliás kockázatát illetően a közelmúltban végzett post-hoc elemzés eredményei azt mutatták, hogy a tofacitinib-kezelés során egy betegnél volt vénás thromboembolia [incidencia, események/100 betegév: 0,04; (0,00-0,23)], négyen pedig tüdőembóliát [0,16 (0,04-0,41)] szenvedtek túlnyomórészt 10 mg-os dózis mellett, a vénás thromboembolia kockázati tényezőivel (24). Bár az UC-s betegekre vonatkozó adatok még mindig korlátozottak, a fent említett, rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálat eredményei bármilyen terápiás javallat esetén relevánsak.

A JAK-STAT útvonalat gátló egyéb gyógyszerek, például a baricitinib, a ruxolitinib és az upadacitinib szintén a vénás thromboembolia gyakoriságának növekedésével járnak. Az ezekhez az eseményekhez vezető mechanizmus azonban nem ismert (25). Ezért nem zárható ki a JAK-gátlók lehetséges osztályhatása ezen események kialakulásában. Ezenkívül más JAK-gátlókat (pefacitinib, filgotinib és pakritinib) jelenleg a 3. fázisú klinikai vizsgálatok során vizsgálnak rheumatoid arthritisben, atópiás dermatitisben, Crohn-betegségben és myelofibrosisban (26-28). Mivel ezekre az új gyógyszerekre vonatkozó biztonsági adatok nagyon korlátozottak, mind a szabályozó ügynökségek, mind a klinikai kutatók nagy aggodalmat mutattak a tromboembóliás kockázatuk miatt. Ezért egyértelmű, hogy új vizsgálatokra van szükség ezen új gyógyszerek biztonságosságának értékeléséhez.

Nagyon nagy szükség van arra, hogy ezeket a gyógyszereket a legbiztonságosabb körülmények között kínáljuk a betegeknek.

Összefoglalva, jelenleg nem ismert az a patofiziológiai mechanizmus, amely a tofacitinibbel vagy más JAK-gátlókkal kezelt betegeknél fokozott thromboemboliás eseményhez vezet. Ezért annak ellenére, hogy hatékonyak és gyors gyógyszerek, alkalmazásukat korlátozták, mivel nem ismert, hogy mi lenne a hatékony megelőző thrombocyta-aggregáció vagy véralvadásgátló kezelés, például a tromboembóliás események elkerülésére ezeknél a betegeknél. Ez nem csak a tofacitinibet érinti, hanem a többi JAK-gátló gyógyszert is érintheti, amelyeket a jövőben jóváhagynak a gyulladásos bélbetegségek (vagy más betegségek) kezelésére. Ebben a vonatkozásban projektünknek ambiciózus célja van: ennek a nemkívánatos eseménynek a mélyreható jellemzése a hemosztázis változásainak tanulmányozásával. Ebből a célból a tofacitinibnek az általános hemosztatikus profilra (azaz koagulációra, thrombocyta-aggregációra és aktivációra) gyakorolt ​​hatását rövid és hosszú távon (kiindulási állapot, 3 és 12 hónapos követés) vizsgálják in vivo UC-s betegeknél.

Végezetül, nagy valószínűséggel a jelen projektben kapott eredmények alapján jelentős előrelépés érhető el a tofacitinib expozíció által okozott vénás thromboembolia megjelenésében szerepet játszó molekuláris mechanizmusok ismeretében. Ezért ez lehetővé teszi a klinikai gyakorlatban, hogy hatékony farmakológiai intézkedéseket fogadjanak el, és megkönnyítsék a megelőzési stratégiákat e szövődmények kialakulásának csökkentésére. Továbbá várhatóan a kapott eredmények extrapolálhatók az azonos családba tartozó többi JAK-gátló gyógyszerre is, a lehetséges osztályhatás miatt.