Efeito do Tofacitinibe na Coagulação e na Função Plaquetária e Seu Papel nos Eventos Tromboembólicos

FUNDO

A colite ulcerosa (UC) é uma patologia crónica que causa inflamação da mucosa colónica (1, 2). Os sintomas mais comuns incluem diarreia sanguinolenta, dor abdominal e evacuações urgentes, o que tem grande impacto na qualidade de vida (3). O curso crônico desta doença é caracterizado por períodos alternados de recaída e remissão (4). A prevalência de UC é relativamente alta, com uma taxa de 505 casos por 100.000 habitantes na Europa e 249 casos por 100.000 habitantes na América do Norte (5). Em termos de incidência, está aumentando rapidamente devido à industrialização e ocidentalização dos estilos de vida (6). O estudo EpiCOM registrou uma incidência geral de 8,2 casos/100.000 pessoas-ano de UC (7). Na Espanha, um estudo multicêntrico recente coordenado por nosso centro, que inclui 17 Comunidades Autônomas do país, confirmou que a incidência atual de CU é maior do que a descrita anteriormente, com taxas de 8 novos casos por 100.000 pessoas-ano, aproximadamente (8, 9). A complexidade, a carga social e os custos do tratamento tornam esta doença muito relevante para os sistemas de saúde. Especificamente, na Europa, o custo direto anual é estimado em 9.000 euros por paciente (independentemente da gravidade) e 10.000 euros para os casos com CU moderada a grave. A carga econômica total da UC foi estimada em 8-15 bilhões de dólares nos Estados Unidos e 12-29 bilhões de euros na Europa (10). Tudo isso ressalta a importância estratégica da UC para a sociedade, incluindo pacientes e sistemas de saúde.

O objetivo do tratamento medicamentoso é controlar a inflamação para prevenir o desenvolvimento de danos intestinais progressivos e o aparecimento de complicações, para que os pacientes possam alcançar uma ótima qualidade de vida. Os medicamentos biológicos são eficazes na manutenção da remissão clínica (11-13). No entanto, aproximadamente metade dos pacientes tratados não atinge a remissão com o tratamento biológico (14-16). A razão dessa eficácia reduzida é porque as terapias são administradas com base em abordagens empíricas devido à falta de biomarcadores prognósticos, adaptando-as de acordo com a evolução clínica e as complicações de cada caso (17).

Um novo tratamento para esses casos refratários é o tofacitinibe (Xeljanz®), um inibidor sintético de pequenas moléculas de JAK quinases, que demonstrou ser eficaz no tratamento da CU (18). O tofacitinib foi recentemente aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA). É indicado para o tratamento da artrite reumatoide e da artrite psoriática ativa, bem como no tratamento de pacientes adultos com CU moderada a grave que tiveram resposta insuficiente, perda de resposta ou intolerância ao tratamento convencional ou à terapia biológica. A dose recomendada para CU é de 10 mg duas vezes ao dia para indução por 8 semanas, seguida de 5 mg duas vezes ao dia para manutenção (19). Um aspecto relevante a se considerar dessa droga é sua administração por via oral, ao contrário das terapias biológicas, que são prescritas por via intravenosa ou subcutânea.

Apesar dessas vantagens, observou-se que alguns pacientes tratados com tofacitinibe apresentam maior incidência de eventos tromboembólicos graves, incluindo embolia pulmonar dose-dependente e trombose venosa profunda. Dados recentes de um estudo randomizado de segurança pós-autorização (A3921133) em pacientes com artrite reumatóide com mais de 50 anos de idade e pelo menos um fator de risco cardiovascular, tratados com tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, mostraram um risco aumentado de embolia pulmonar e mortalidade. O aumento do risco de embolia pulmonar foi 5 vezes maior em comparação com pacientes tratados com anti-TNFα. As taxas de incidência de embolia pulmonar para tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e anti-TNFα foram de 0,54 (95% CI, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) por 100 pacientes-ano tratados, respectivamente. Além disso, a mortalidade por qualquer causa no grupo tofacitinibe 10 mg a cada 12 horas foi 2 vezes maior do que a mortalidade dos grupos tratados com tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e anti-TNFα. As taxas de incidência de trombose venosa profunda para tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e anti-TNFα foram 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) e 0,18 (0,07-0,39) por 100 pacientes. anos, respectivamente (20). Esses resultados suportam a recomendação atual para o uso cauteloso de tofacitinibe em pacientes com alto risco tromboembólico.

Como resultado das graves consequências associadas à embolia pulmonar e à incerteza sobre o mecanismo subjacente, o "Comitê Consultivo para Avaliação de Risco em Farmacovigilância" decidiu avaliar o impacto desses achados na relação risco-benefício do tofacitinibe em todas as indicações autorizadas, bem como a dose de administração. Tanto a FDA quanto a EMA emitiram recentemente novas advertências recomendando "contra" a prescrição de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia para tratamento de manutenção em pacientes com UC que tenham um ou mais dos seguintes fatores de risco conhecidos para tromboembolismo venoso (idade avançada, obesidade, diabetes, hipertensão, tabagismo , história médica de trombose venosa profunda e embolia pulmonar, imobilização de infarto do miocárdio nos últimos três meses, insuficiência cardíaca, uso de contraceptivos hormonais combinados ou terapia de reposição hormonal, distúrbios hereditários da coagulação, neoplasia), a menos que o tratamento alternativo adequado não esteja disponível (21 ,22). Além disso, as recomendações estabelecidas pela AEMPS aos profissionais de saúde incluem o monitoramento de todos os pacientes em tratamento com tofacitinibe quanto a sinais e sintomas sugestivos de embolia pulmonar, orientando-os a solicitar assistência médica imediatamente caso apresentem tais sintomas (23).

Em relação ao risco tromboembólico especificamente em pacientes com CU tratados com tofacitinibe, os resultados de uma análise post-hoc recente mostraram que durante o tratamento com tofacitinibe um paciente apresentou tromboembolismo venoso [taxa de incidência, pacientes com eventos/100 pacientes-ano: 0,04; (0,00-0,23)] e quatro tiveram embolia pulmonar [0,16 (0,04-0,41)] na dose de 10 mg predominantemente, com fatores de risco para tromboembolismo venoso (24). Embora os dados sobre pacientes com CU ainda sejam limitados, os resultados do ensaio clínico acima mencionado em artrite reumatóide são relevantes para qualquer indicação terapêutica.

Outros medicamentos que inibem a via JAK-STAT, como baricitinibe, ruxolitinibe e upadacitinibe, também foram associados a um aumento da incidência de tromboembolismo venoso. No entanto, o mecanismo que leva a esses eventos não é conhecido (25). Portanto, um possível efeito de classe dos inibidores de JAK no desenvolvimento desses eventos não pode ser descartado. Além disso, outros inibidores de JAK (pefacitinibe, filgotinibe e pacritinibe) estão atualmente sendo estudados em ensaios clínicos de fase 3 em artrite reumatóide, dermatite atópica, doença de Crohn e mielofibrose (26-28). Como os dados de segurança desses novos medicamentos são muito limitados, tanto as agências reguladoras quanto os pesquisadores clínicos demonstraram grande preocupação com o risco tromboembólico. Portanto, fica claro que novos estudos são necessários para avaliar a segurança dessas novas drogas.

Esta é uma necessidade extrema para oferecer esses medicamentos aos pacientes nas circunstâncias mais seguras.

Em resumo, o mecanismo fisiopatológico que leva a um evento tromboembólico aumentado em pacientes tratados com tofacitinibe ou outros inibidores de JAK não é conhecido atualmente. Portanto, apesar de serem drogas eficazes e rápidas, seu uso tem sido restrito, pois não se sabe qual seria o tratamento preventivo antiplaquetário ou anticoagulante eficaz, por exemplo, para evitar eventos tromboembólicos nesses pacientes. Isso não afeta apenas o tofacitinibe, mas também pode envolver outros medicamentos inibidores de JAK que serão aprovados para doenças inflamatórias intestinais (ou outras doenças) no futuro. Nesta linha, o nosso projeto tem um objetivo ambicioso: caracterizar em profundidade este evento adverso através do estudo das alterações da hemostasia. Para tal, o efeito do tofacitinib no perfil hemostático geral (i.e., coagulação, agregação e ativação plaquetária) será estudado in vivo em doentes com CU a curto e longo prazo (baseline, 3 e 12 meses de seguimento).

Por fim, é altamente provável que a partir dos resultados obtidos no presente projeto se alcancem avanços significativos no conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos no surgimento do tromboembolismo venoso causado pela exposição ao tofacitinibe. Portanto, isso permitirá, na prática clínica, adotar medidas farmacológicas eficazes e facilitar estratégias de prevenção para reduzir o aparecimento dessas complicações. Além disso, espera-se que os resultados obtidos possam ser extrapolados para outras drogas inibidoras de JAK da mesma família, devido ao possível efeito de classe.