Effetto di Tofacitinib sulla coagulazione e sulla funzione piastrinica e suo ruolo negli eventi tromboembolici

SFONDO

La colite ulcerosa (UC) è una patologia cronica che causa l'infiammazione della mucosa del colon (1, 2). I sintomi più comuni includono diarrea sanguinolenta, dolore addominale e movimenti intestinali urgenti, che hanno un grande impatto sulla qualità della vita (3). Il decorso cronico di questa malattia è caratterizzato da periodi alternati di recidiva e remissione (4). La prevalenza di UC è relativamente alta, con un tasso di 505 casi per 100.000 abitanti in Europa e 249 casi per 100.000 abitanti in Nord America (5). In termini di incidenza, è in rapido aumento a causa dell'industrializzazione e dell'occidentalizzazione degli stili di vita (6). Lo studio EpiCOM ha registrato un'incidenza complessiva di 8,2 casi/100.000 anni-persona di CU (7). In Spagna, un recente studio multicentrico coordinato dal nostro centro, che comprende 17 comunità autonome del paese, ha confermato che l'attuale incidenza di CU è superiore a quanto descritto in precedenza, con tassi di 8 nuovi casi per 100.000 anni-persona, circa (8, 9). La complessità, l'onere sociale ei costi delle cure rendono questa malattia molto rilevante per i sistemi sanitari. Nello specifico, in Europa, il costo diretto annuo è stimato in 9.000 euro per paziente (indipendentemente dalla gravità) e 10.000 euro per i casi con CU da moderata a grave. L'onere economico totale delle UC è stato stimato in 8-15 miliardi di dollari negli Stati Uniti e 12-29 miliardi di euro in Europa (10). Tutto ciò sottolinea l'importanza strategica dell'UC per la società, compresi i pazienti e i sistemi sanitari.

L'obiettivo del trattamento farmacologico è controllare l'infiammazione per prevenire lo sviluppo di danni intestinali progressivi e l'insorgenza di complicanze, in modo che i pazienti possano raggiungere una qualità di vita ottimale. I farmaci biologici sono efficaci nel mantenere la remissione clinica (11-13). Tuttavia, circa la metà dei pazienti trattati non raggiunge la remissione con il trattamento biologico (14-16). La ragione di questa ridotta efficacia è che le terapie vengono somministrate sulla base di approcci empirici a causa della mancanza di biomarcatori prognostici, adattandoli in base all'evoluzione clinica e alle complicanze di ciascun caso (17).

Un nuovo trattamento per questi casi refrattari è il tofacitinib (Xeljanz®), un inibitore sintetico di piccole molecole delle chinasi JAK, che si è dimostrato efficace nel trattamento della CU (18). Tofacitinib è stato recentemente approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA). È indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica attiva, nonché per il trattamento di pazienti adulti con CU da moderata a grave che hanno avuto una risposta insufficiente, una perdita di risposta o sono risultati intolleranti al trattamento convenzionale o alla terapia biologica. La dose raccomandata per la CU è di 10 mg due volte al giorno per l'induzione per 8 settimane, seguita da 5 mg due volte al giorno per il mantenimento (19). Un aspetto rilevante da considerare di questo farmaco è la sua somministrazione orale, a differenza delle terapie biologiche, che vengono prescritte per via endovenosa o sottocutanea.

Nonostante questi vantaggi, è stato osservato che alcuni pazienti trattati con tofacitinib presentano una maggiore incidenza di eventi tromboembolici gravi, tra cui embolia polmonare dose dipendente e trombosi venosa profonda. Dati recenti di uno studio di sicurezza post-autorizzativo randomizzato (A3921133) in pazienti con artrite reumatoide di età superiore a 50 anni e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, hanno mostrato un aumento del rischio di embolia polmonare e in generale mortalità. L'aumento del rischio di embolia polmonare era 5 volte superiore rispetto ai pazienti trattati con anti-TNFα. I tassi di incidenza di embolia polmonare per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno e anti-TNFα sono stati 0,54 (95% CI, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) per 100 anni-paziente trattati, rispettivamente. Inoltre, la mortalità per qualsiasi causa nel gruppo tofacitinib 10 mg ogni 12 ore è stata 2 volte superiore alla mortalità dei gruppi trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e anti-TNFα. I tassi di incidenza di trombosi venosa profonda per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno e anti-TNFα sono stati 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) e 0,18 (0,07-0,39) per 100 pazienti- anni, rispettivamente (20). Questi risultati supportano l'attuale raccomandazione per un uso prudente di tofacitinib nei pazienti ad alto rischio tromboembolico.

A seguito delle gravi conseguenze associate all'embolia polmonare e dell'incertezza sul meccanismo sottostante, il "Comitato consultivo per la valutazione del rischio in farmacovigilanza" ha deciso di valutare l'impatto di questi risultati sul rapporto rischi/benefici di tofacitinib in tutte le indicazioni autorizzate, così come la dose di somministrazione. Sia la FDA che l'EMA hanno recentemente emesso nuove avvertenze che raccomandano "contro" la prescrizione di tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento nei pazienti con CU che presentano uno o più dei seguenti fattori di rischio noti per tromboembolia venosa (età avanzata, obesità, diabete, ipertensione, fumo , anamnesi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, immobilizzazione di infarto del miocardio nei tre mesi precedenti, insufficienza cardiaca, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbi ereditari della coagulazione, neoplasie), a meno che non sia disponibile un trattamento alternativo appropriato (21 ,22). Inoltre, le raccomandazioni stabilite da AEMPS per gli operatori sanitari includono il monitoraggio di tutti i pazienti sottoposti a trattamento con tofacitinib per segni e sintomi indicativi di embolia polmonare, istruendoli a richiedere immediatamente assistenza medica se manifestano tali sintomi (23).

Per quanto riguarda il rischio tromboembolico in particolare nei pazienti con CU trattati con tofacitinib, i risultati di una recente analisi post-hoc hanno mostrato che durante il trattamento con tofacitinib un paziente presentava tromboembolia venosa [tasso di incidenza, pazienti con eventi/100 anni-paziente: 0,04; (0,00-0,23)] e quattro presentavano embolia polmonare [0,16 (0,04-0,41)] alla dose di 10 mg prevalentemente, con fattori di rischio per tromboembolia venosa (24). Sebbene i dati relativi ai pazienti affetti da CU siano ancora limitati, i risultati della suddetta sperimentazione clinica nell'artrite reumatoide sono rilevanti per qualsiasi indicazione terapeutica.

Anche altri farmaci che inibiscono la via JAK-STAT, come baricitinib, ruxolitinib e upadacitinib, sono stati associati a una maggiore incidenza di tromboembolia venosa. Tuttavia, il meccanismo che porta a questi eventi non è noto (25). Pertanto, non si può escludere un possibile effetto di classe degli inibitori JAK nello sviluppo di questi eventi. Inoltre, altri inibitori JAK (pefacitinib, filgotinib e pacritinib) sono attualmente studiati in studi clinici di fase 3 nell'artrite reumatoide, nella dermatite atopica, nella malattia di Crohn e nella mielofibrosi (26-28). Poiché i dati sulla sicurezza di questi nuovi farmaci sono molto limitati, sia le agenzie di regolamentazione che i ricercatori clinici hanno mostrato grande preoccupazione per il loro rischio tromboembolico. Pertanto, è chiaro che sono necessari nuovi studi per valutare la sicurezza di questi nuovi farmaci.

Questa è una necessità assoluta per offrire questi farmaci ai pazienti nelle circostanze più sicure.

In sintesi, il meccanismo fisiopatologico che porta ad un aumento dell'evento tromboembolico nei pazienti trattati con tofacitinib o altri inibitori JAK non è attualmente noto. Pertanto, pur essendo farmaci efficaci e rapidi, il loro uso è stato ristretto, poiché non si sa quale sarebbe l'efficace trattamento preventivo antipiastrinico o anticoagulante, ad esempio, per evitare eventi tromboembolici in questi pazienti. Ciò non riguarda solo il tofacitinib, ma potrebbe coinvolgere anche gli altri farmaci inibitori della JAK che saranno approvati per la malattia infiammatoria intestinale (o per altre malattie) in futuro. In questa linea, il nostro progetto ha un obiettivo ambizioso: caratterizzare in profondità questo evento avverso studiando le alterazioni dell'emostasi. A tal fine, l'effetto di tofacitinib sul profilo emostatico generale (cioè coagulazione, aggregazione piastrinica e attivazione) sarà studiato in vivo in pazienti con CU a breve e lungo termine (basale, 3 e 12 mesi di follow-up).

Infine, è altamente probabile che dai risultati ottenuti nel presente progetto si otterranno significativi progressi nella conoscenza dei meccanismi molecolari coinvolti nella comparsa di tromboembolia venosa causata dall'esposizione a tofacitinib. Pertanto, ciò consentirà, nella pratica clinica, di adottare misure farmacologiche efficaci e facilitare strategie di prevenzione per ridurre l'insorgenza di queste complicanze. Inoltre, si prevede che i risultati ottenuti possano essere estrapolati ad altri farmaci inibitori della JAK della stessa famiglia, a causa del possibile effetto di classe.