進行性固形腫瘍および血液悪性腫瘍患者におけるATG-018（ATR阻害剤）治療の研究 (ATRIUM)

包含基準:

• 被験者は、この研究に登録する資格を得るために、次のすべての選択基準を満たす必要があります。

  1. 研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面によるインフォームド コンセントの提供。
  2. 18歳以上。
  3. 用量レベル 3 の完了後、被験者は次のような 1 つまたは複数の DDR 遺伝子の欠陥を示す必要があります。 、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＭ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはスポンサーのＭｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒと相談した治験責任医師の裁量による他の関連遺伝子；またはp53経路/MYC経路の変異。
  4. -固形腫瘍の被験者は、次の基準を満たす必要があります：固形腫瘍の組織学的または細胞学的確認、および標準治療にもかかわらず進行した、または標準治療に耐えられない、または標準治療がない腫瘍を持っている) が存在します。 局所再発性疾患は、根治目的の外科的切除または放射線療法を受けてはなりません（研究治療によるダウンステージング後の外科的または切除的技術に適していると見なされる被験者は適格ではありません）。
  5. -血液悪性腫瘍の被験者は、次の基準を満たす必要があります：de novo DLBCLまたは以前に診断された無痛性リンパ腫（濾胞性リンパ腫など）またはB細胞無痛性非ホジキンリンパ腫（iNHL）から形質転換されたDLBCLが病理学的に確認されている 組織学的サブタイプがFLグレード1に限定されている、グレード 2、またはグレード 3a、またはグレード 3b、または脾臓辺縁帯リンパ腫 (MZL)、またはリンパ節 MZL、または節外 MZL は、世界保健機関 (WHO) 2016 分類によって確立された基準に基づいています。
  6. -DLBCLの被験者は、アントラサイクリンベースの化学療法の少なくとも1コースを含む、de novoまたは変換されたDLBCLの治療のために、少なくとも2つの以前の全身レジメンを受けた必要があります（心機能障害のために絶対に禁忌でない場合、その場合、エトポシドなどの他の活性剤、ベンダムスチン、またはゲムシタビンが投与されている必要があります) を少なくとも 1 コースの抗 CD20 免疫療法 (リツキシマブなど) と組み合わせて使用​​します。 以前の幹細胞移植は許可されました。導入、地固め、幹細胞採取、準備レジメン、および移植±維持は、単一の治療法と見なされました。

  7. B細胞iNHLの被験者は、CD20標的モノクローナル抗体を含む少なくとも1つの以前の治療を受けている必要があり、全身療法には、限局性疾患および/またはピロリ菌根絶のための局所関連フィールド放射線療法は含まれません。

     すべての血液悪性腫瘍は、投与前に進行の臨床的または X 線写真の証拠を文書化する必要があることに注意してください。

  8. 被験者は、以下のように定義された測定可能な病変を持っている必要があります。

     1. -固形腫瘍の被験者は、以前に照射されていない少なくとも1つの病変を持っている必要があります。これは、CTまたはMRIで最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上でなければならないリンパ節を除く）として、投与前に正確に測定できます。正確な繰り返し測定に適しています。
     2. -B-NHLの被験者は、最長直径（LDi）が1.5cmを超える結節またはLDiで1cmを超える結節外病変（Lugano 2014基準による）の少なくとも1つの二次元的に測定可能な病変によって定義される測定可能な疾患を持っている必要があります。
  9. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1で、過去2週間、または試験治療の初回投与前に悪化がない（C1D1）。
  10. 難聴、脱毛症、および色素沈着を除いて、以前の抗腫瘍療法によって引き起こされたすべての毒性は、グレード 1 以下に回復しました (NCI-CTCAE バージョン 5.0 による)。
  11. 平均余命は3ヶ月以上。
  12. 出産の可能性のある男性と女性は、治験薬の最終投与から180日後にインフォームドコンセントに署名してから効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。 出産の可能性のある女性には、閉経前の女性と閉経後 2 年以内の女性が含まれます。 妊娠可能年齢の女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
  13. -男性被験者（精管切除を受けた人を含む）は、出産の可能性のある女性とのセックス中にコンドームを使用することに同意する必要があり、治験薬の使用中および治験の最終投与後180日以内に女性を妊娠させる計画がないICFに署名した日から薬。
  14. 被験者は、研究を遵守し、フォローアップする能力と意欲を持っている必要があります。

除外基準:

• 次の除外基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に登録する資格がありません。

  1. 中枢神経系 (CNS) 転移性疾患、軟髄膜疾患、または転移性脊髄圧迫。
  2. -ATR阻害剤による前治療。

  3. 以下の状態のB-NHLの被験者：

     1. MALTリンパ腫を伴うDLBCL。
     2. 複合性リンパ腫 (ホジキンリンパ腫 + NHL)。
     3. 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫。
  4. -21日以内（または治験薬または全身抗がん治療が身体から除去されていない期間内、例えば、 5 '半減期') 治験責任医師が判断した最も適切な試験治療の最初の投与。
  5. -28日以内の広い照射野による放射線療法、または緩和のための限られた照射野による放射線療法 研究治療の最初の投与から14日以内。 被験体は、コルチコステロイドを必要とせず、すべての放射線関連毒性から回復している必要があります。
  6. -研究治療の最初の投与から28日以内の以前の大手術（血管アクセスの配置を除く）または7日以内の軽度の外科手術。 埋め込み型ポートとカテーテルの配置後、待機は必要ありません。
  7. -コルチコステロイドの用量が不安定または増加している被験者。 内分泌不全または疾患に関連する症状（中枢神経系疾患を除く）のためにコルチコステロイドを投与されている患者の場合、試験治療の初回投与の少なくとも 14 日前から投与量を安定（または減少）させておく必要があります。
  8. 治験責任医師が判断したように、血圧（BP）≧150/95 mmHgとして定義された制御されていない高血圧を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠 薬物療法、不安定または代償性のない呼吸器および腎疾患、活動性出血疾患、同種幹細胞移植、または固形臓器移植。
  9. -再発する可能性が高い活動中または以前の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、血管炎、乾癬など）があるか、そのような疾患のリスクがあります。
  10. -スクリーニング時の胸水または心嚢液の制御が不十分（臨床症状、胸水の変動または繰り返しドレナージの必要性、経口利尿薬など）。 身体診察で発見できる腹水、または腹水による臨床症状、またはスクリーニング時に反復ドレナージ、腹腔内薬物注入などの特別な処置を必要とする腹水（画像検査でしか発見できない少量の腹水を有する者）審査を含めて検討することができます）。
  11. B型肝炎および/またはC型肝炎を含む活動性感染症（それぞれ、地元の検査機関によって正常値[LLN]の下限を超えて検出されたHBV-DNAまたはHCV-RNA）。
  12. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。
  13. -C1D1の前の14日以内に非経口抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする活動性感染症;ただし、これらの薬剤の予防的使用は許容されます（非経口を含む）。
  14. -自家幹細胞移植 < 6 か月または CAR-T 細胞注入 < 6 か月前 C1D1。
  15. 同種幹細胞移植の歴史。

  16. -次のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重要な心疾患：

      1. -C1D1の3か月以内の不安定狭心症または急性心筋梗塞。
      2. -臨床的に重大な心疾患（例、ニューヨーク心臓協会グレード3以上の症候性うっ血性心不全）。
      3. コントロールされていない不整脈、または高血圧;不安定な高血圧の病歴または降圧レジメンの遵守不良。
      4. ベースラインの左心室駆出率 (LVEF) が施設の LLN を下回るか、心エコー図 (ECHO) で評価された場合は 50% 未満、または複数のゲート取得スキャン (MUGA) で評価された場合はベースラインの LVEF が施設の LLN を下回っている。

  17. -次の検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備（14日以内）または臓器機能：

      1. 絶対好中球数 <1.5 × 109/L
      2. 血小板数 <100 × 109/L
      3. ヘモグロビン < 90 g/L 7 日以内の血小板輸血、14 日以内の赤血球輸血、7 日以内の造血成長因子 (G-CSF またはエリスロポエチン) は、これらの検査値を取得する前に許可されないことに注意してください。
      1. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > 正常上限の 2.5 倍 (ULN)
      2. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）> ULNの2.5倍
      3. 総ビリルビン＞ULNの1.5倍
      4. -クレアチニンクリアランスが50 mL /分未満であると同時にULNの1.5倍を超えるクレアチニン（CockcroftとGaultの式によって測定または計算）;クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合にのみ必要です。
      1. 血清アルブミン <30 g/L
      2. 凝固：国際標準比（INR）>2.0、プロトロンビン時間（PT）>1.5×ULN
  18. -経口薬物投与の要件、または胃腸の状態の存在を遵守できない、または不本意な被験者、例えば、難治性の吐き気や嘔吐、急性または慢性の胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、または以前の重要な腸切除を妨げる適切なATG-018の吸収。
  19. -ATG-018またはこれらの医薬品の賦形剤に対する過敏症の病歴、またはATG-018と同様の化学構造またはクラスの薬物に起因するアレルギー反応の病歴。
  20. -研究治療の潜在的な皮膚毒性によって悪影響を受ける慢性または制御されていない皮膚科学的状態。
  21. 被験者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、被験者が研究に参加すべきではないという研究者による判断。
  22. -治験薬の最初の投与前の2年以内に発生した他の原発性悪性腫瘍、根治的治療後の局所的に治癒可能な悪性腫瘍（基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんなど）など）。
  23. プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件。
  24. 被験者は、試験治療の初回投与前30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けていた。
  25. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態または疾患の履歴または現在の証拠、または研究者の意見では、参加する被験者の最善の利益にはなりません。