En studie av ATG-018 (ATR-hemmer) behandling hos pasienter med avanserte solide svulster og hematologiske maligniteter (ATRIUM)

Inklusjonskriterier:

• Emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert til å melde seg på denne studien:

  1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
  2. Har fylt 18 år.
  3. Etter fullføring av dosenivå 3, vil forsøkspersonene måtte demonstrere en defekt i ett eller flere DDR-gener som: ATM (inkludert ATM-proteintap ved IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller andre relaterte gener etter etterforskerens skjønn i samråd med sponsor Medical Monitor; Eller mutasjoner i p53 pathway/MYC pathway.
  4. Personer med solid svulst må oppfylle følgende kriterier: histologisk eller cytologisk bekreftelse av en solid svulst, og ha utviklet seg til tross for standardbehandling(er), eller er intolerante overfor standardbehandling(er), eller har en svulst som ingen standardbehandling(er) ) finnes. Lokalt tilbakevendende sykdom må ikke være mottakelig for kirurgisk reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt (pasienter som anses egnet for kirurgiske eller ablative teknikker etter ned-stadie med studiebehandling er ikke kvalifisert).
  5. Personer med hematologiske maligniteter må oppfylle følgende kriterier: ha patologisk bekreftet de novo DLBCL eller DLBCL transformert fra tidligere diagnostisert indolent lymfom (f.eks follikulært lymfom) eller B-celle indolent non-Hodgkins lymfom (iNHL) med histologisk subtype begrenset til FL grad 1 , grad 2, eller grad 3a, eller grad 3b, eller milt marginal sone lymfom (MZL), eller nodal MZL, eller ekstranodal MZL basert på kriterier fastsatt av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 klassifisering.
  6. Pasienter med DLBCL må ha mottatt minst 2 tidligere systemiske regimer for behandling av deres de novo eller transformerte DLBCL inkludert minst 1 kur med antracyklinbasert kjemoterapi (med mindre det er absolutt kontraindisert på grunn av hjertedysfunksjon, i så fall andre aktive midler som etoposid , bendamustin eller gemcitabin må ha blitt gitt) kombinert med minst 1 kur med anti-CD20-immunterapi (f.eks. rituximab), med mindre det er kontraindisert på grunn av alvorlig toksisitet. Tidligere stamcelletransplantasjon var tillatt; induksjon, konsolidering, stamcelleinnsamling, forberedende regime og transplantasjon ± vedlikehold ble betraktet som en enkelt behandlingslinje.

  7. Pasienter med B-celle iNHL må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje inkludert et CD20-målrettet monoklonalt antistoff, og systemisk terapi inkluderer ikke lokalt involvert feltstrålebehandling for sykdom i begrenset stadium og/eller H. Pylori-utryddelse.

     Vær oppmerksom på at alle hematologiske maligniteter må ha dokumenterte kliniske eller radiografiske tegn på progredierende før dosering.

  8. Forsøkspersonene må ha målbar lesjon definert som nedenfor:

     1. Person med solide svulster må ha minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved predose som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥15 mm) med CT eller MR og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
     2. Person med B-NHL må ha målbar sykdom som definert av minst én todimensjonalt målbar lesjon som noder >1,5 cm i lengste diameter (LDi) eller ekstranodal lesjon >1 cm i LDi (i henhold til Lugano 2014-kriteriene).
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene, eller før den første dosen av studiebehandlingen (C1D1).
  10. Bortsett fra hørselstap, alopecia og pigmentering, har all toksisitet forårsaket av tidligere antitumorbehandling kommet seg tilbake til grad 1 eller mindre (i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0).
  11. Forventet levealder >3 måneder.
  12. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke effektive prevensjonsmidler fra de signerer det informerte samtykket til 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner i fertil alder inkluderer premenopausale kvinner og kvinner innen 2 år etter overgangsalderen. Kvinner i fertil alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening.
  13. Mannlige forsøkspersoner (inkludert de som har gjennomgått vasektomi) må samtykke til bruk av kondom under sex med kvinner i fertil alder og har ingen planer om å impregnere kvinnen under bruk av studiemedikamentet og innen 180 dager etter siste dose av studien stoffet fra datoen for signering av ICF.
  14. Forsøkspersonene bør ha evne og vilje til å følge studien og følge opp.

Ekskluderingskriterier:

• Emner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å melde seg på denne studien:

  1. Metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller metastatisk ledningskompresjon.
  2. Tidligere behandling med ATR-hemmer.

  3. Forsøkspersoner med B-NHL i tilstanden nedenfor:

     1. DLBCL med MALT lymfom.
     2. Sammensatt lymfom (Hodgkins lymfom + NHL).
     3. Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom.
  4. Tidligere terapi med ethvert annet undersøkelsesprodukt eller systemisk kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi eller andre kreftmidler innen 21 dager (eller innenfor en periode der undersøkelsesproduktet eller systemisk kreftbehandling ikke har blitt fjernet fra kroppen, f.eks. 5 'halveringstider') av den første dosen av studiebehandlingen, avhengig av hva som er mest passende, vurdert av utrederen.
  5. Strålebehandling med bredt strålefelt innen 28 dager, eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 14 dager etter første dose studiebehandling. Pasienten må ha kommet seg etter all strålingsrelatert toksisitet, uten behov for kortikosteroider.
  6. Tidligere større operasjoner (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 28 dager etter første dose av studiebehandling eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤7 dager. Ingen venting er nødvendig etter implanterbar port og kateterplassering.
  7. Personer som får ustabile eller økende doser kortikosteroider. For pasienter som får kortikosteroider for endokrine mangler eller symptomer assosiert med sykdommen deres (unntatt sykdom i sentralnervesystemet), må dosen ha vært stabilisert (eller redusert) i minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
  8. Som bedømt av etterforskeren, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon definert som et blodtrykk (BP) ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling, ustabil eller ukompensert respiratorisk og nyresykdom, aktive blødningssykdommer, allogen stamcelle transplantasjon, eller en hvilken som helst organtransplantasjon.
  9. Har aktive eller tidligere autoimmune sykdommer som sannsynligvis vil gjenta seg (som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt og psoriasis), eller er utsatt for slike sykdommer.
  10. Dårlig kontrollert pleural effusjon eller perikardiell effusjon (med kliniske symptomer, fluktuasjoner i effusjon eller behov for gjentatt drenering, orale diuretika osv.) ved screening. Ascites som kan oppdages ved fysisk undersøkelse, eller kliniske symptomer forårsaket av ascites, eller som krever spesiell behandling, som gjentatt drenering, intraperitoneal infusjon av medikamenter osv. ved screening (Forsøkspersoner med en liten mengde ascites som bare kan oppdages ved bildediagnostikk eksamen kan vurderes for inkludering).
  11. Aktiv infeksjon inkludert hepatitt B og/eller hepatitt C (HBV-DNA eller HCV-RNA påvist over nedre grense for normal [LLN] av henholdsvis lokalt laboratorium).
  12. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
  13. Aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler innen 14 dager før C1D1; profylaktisk bruk av disse midlene er imidlertid akseptabel (inkludert parenteral).
  14. Autolog stamcelletransplantasjon < 6 måneder eller CAR-T-celleinfusjon < 6 måneder før C1D1.
  15. Historie om allogen stamcelletransplantasjon.

  16. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

      1. Ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt ≤3 måneder før C1D1.
      2. Klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association grad 3 eller høyere).
      3. Ukontrollert arytmi eller hypertensjon; historie med labil hypertensjon eller dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime.
      4. Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonens LLN eller <50 % hvis vurdert ved ekkokardiogram (ECHO), eller baseline LVEF under institusjonens LLN hvis vurdert ved multiple gated acquisition scan (MUGA).

  17. Utilstrekkelig benmargsreserve (innen 14 dager) eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

      1. Absolutt nøytrofiltall <1,5 × 109/L
      2. Blodplateantall <100 × 109/L
      3. Hemoglobin <90 g/L Vær oppmerksom på at blodplatetransfusjoner innen 7 dager, røde blodlegemer innen 14 dager, hematopoietiske vekstfaktorer innen 7 dager (G-CSF eller erytropoietin) ikke er tillatt før disse laboratorieverdiene er oppnådd.
      1. Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
      2. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger ULN
      3. Totalt bilirubin >1,5 ganger ULN
      4. Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN
      1. Serumalbumin <30 g/L
      2. Koagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) >2,0, protrombintid (PT) >1,5×ULN
  18. Vedkommendes manglende evne eller vilje til å overholde kravet om oral legemiddeladministrering eller tilstedeværelse av en gastrointestinal tilstand, f.eks. refraktær kvalme og oppkast, enhver akutt eller kronisk gastrointestinal sykdom, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av ATG-018.
  19. Anamnese med overfølsomhet overfor noen hjelpestoffer av ATG-018 eller disse legemidlene eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som ATG-018.
  20. Enhver kronisk eller ukontrollert dermatologisk tilstand som vil bli negativt påvirket av den potensielle hudtoksisiteten til studiebehandlingen(e).
  21. Vurdering fra etterforskeren om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at forsøkspersonen vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
  22. Andre primære maligniteter utviklet innen 2 år før første administrasjon av studiemedikamentet, bortsett fra lokalt helbredende maligniteter etter radikal behandling (som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst , etc).
  23. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
  24. Forsøkspersonene mottok enhver levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
  25. Historie eller nåværende bevis på en tilstand eller sykdom som kan forvirre resultatene av studien eller, etter etterforskerens mening, ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta.