Une étude sur le traitement ATG-018 (inhibiteur d'ATR) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et d'hémopathies malignes (ATRIUM)

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir s'inscrire à cette étude :

  1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
  2. Âgé d'au moins 18 ans.
  3. Après avoir terminé le niveau de dose 3, les sujets devront démontrer un défaut dans un ou plusieurs gènes DDR tels que : ATM (y compris la perte de protéines ATM par IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou d'autres gènes apparentés à la discrétion de l'investigateur en consultation avec le sponsor Medical Monitor ; Ou des mutations dans la voie p53/voie MYC.
  4. Les sujets atteints d'une tumeur solide doivent répondre aux critères suivants : confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur solide, et avoir progressé malgré le(s) traitement(s) standard(s), ou être intolérant au(x) traitement(s) standard(s), ou avoir une tumeur pour laquelle aucun traitement standard(s) ) existe. La maladie localement récurrente ne doit pas se prêter à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie à visée curative (les sujets qui sont considérés comme aptes aux techniques chirurgicales ou ablatives à la suite d'une rétrogradation avec le traitement à l'étude ne sont pas éligibles).
  5. - Les sujets atteints d'hémopathies malignes doivent répondre aux critères suivants : avoir un DLBCL de novo confirmé pathologiquement ou un DLBCL transformé à partir d'un lymphome indolent précédemment diagnostiqué (par exemple, un lymphome folliculaire) ou d'un lymphome non hodgkinien indolent à cellules B (iNHL) avec un sous-type histologique limité à FL Grade 1 , Grade 2, ou Grade 3a, ou Grade 3b, ou lymphome de la zone marginale splénique (MZL), ou MZL nodal, ou MZL extranodal selon les critères établis par la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS).
  6. Les sujets atteints de DLBCL doivent avoir reçu au moins 2 régimes systémiques antérieurs pour le traitement de leur DLBCL de novo ou transformé, y compris au moins 1 cycle de chimiothérapie à base d'anthracyclines (sauf contre-indication absolue en raison d'un dysfonctionnement cardiaque, auquel cas d'autres agents actifs tels que l'étoposide , bendamustine ou gemcitabine doivent avoir été administrés) associés à au moins 1 cure d'immunothérapie anti-CD20 (p. ex., rituximab), sauf contre-indication due à une toxicité sévère. Une greffe antérieure de cellules souches était autorisée ; l'induction, la consolidation, la collecte de cellules souches, le schéma préparatoire et la transplantation ± entretien ont été considérés comme une seule ligne de traitement.

  7. Les sujets atteints de LNHi à cellules B doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure comprenant un anticorps monoclonal ciblant le CD20, et le traitement systémique n'inclut pas la radiothérapie locale sur le terrain impliqué pour la maladie à stade limité et/ou l'éradication de H. Pylori.

     Veuillez noter que toutes les hémopathies malignes doivent avoir des preuves cliniques ou radiographiques documentées de progression avant le dosage.

  8. Les sujets doivent avoir une lésion mesurable définie comme ci-dessous :

     1. Le sujet avec des tumeurs solides doit avoir au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision à la dose préalable comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec CT ou IRM et qui convient pour des mesures répétées précises.
     2. Le sujet atteint de B-NHL doit avoir une maladie mesurable telle que définie par au moins une lésion bidimensionnelle mesurable qui nœud> 1,5 cm de diamètre le plus long (LDi) ou lésion extranodale> 1 cm dans LDi (selon les critères de Lugano 2014).
  9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes, ou avant la première dose du traitement à l'étude (C1D1).
  10. À l'exception de la perte auditive, de l'alopécie et de la pigmentation, toutes les toxicités causées par un traitement antitumoral antérieur ont récupéré au grade 1 ou moins (selon la version 5.0 du NCI-CTCAE).
  11. Espérance de vie > 3 mois.
  12. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des contraceptifs efficaces à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 ans suivant la ménopause. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
  13. Les sujets masculins (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent consentir à l'utilisation de préservatifs lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer et n'ont pas l'intention d'imprégner la femme pendant l'utilisation du médicament à l'étude et dans les 180 jours suivant la dernière dose de l'étude médicament à compter de la date de signature du CIF.
  14. Les sujets doivent avoir la capacité et la volonté de se conformer à l'étude et au suivi.

Critère d'exclusion:

• Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles pour participer à cette étude :

  1. Maladie métastatique du système nerveux central (SNC), maladie leptoméningée ou compression métastatique du cordon.
  2. Traitement préalable avec un inhibiteur d'ATR.

  3. Sujets avec B-NHL dans les conditions ci-dessous :

     1. DLBCL avec lymphome du MALT.
     2. Lymphome composite (lymphome de Hodgkin + LNH).
     3. Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B.
  4. Traitement antérieur avec tout autre produit expérimental ou traitement systémique anticancéreux, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie ou d'autres agents anticancéreux dans les 21 jours (ou dans une période au cours de laquelle le produit expérimental ou le traitement anticancéreux systémique n'a pas été éliminé de l'organisme, par exemple, une période de 5 'demi-vies') de la première dose du traitement à l'étude, selon la plus appropriée, selon le jugement de l'investigateur.
  5. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 28 jours, ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Le sujet doit avoir récupéré de toute toxicité liée aux radiations, ne nécessitant pas de corticostéroïdes.
  6. Chirurgie majeure antérieure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente n'est nécessaire après la mise en place du port implantable et du cathéter.
  7. Sujets recevant des doses instables ou croissantes de corticostéroïdes. Pour les patients recevant des corticostéroïdes pour des déficits endocriniens ou des symptômes associés à leur maladie (à l'exclusion des maladies du système nerveux central), la dose doit avoir été stabilisée (ou réduite) pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
  8. Selon l'investigateur, tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical, une maladie respiratoire et rénale instable ou non compensée, des maladies hémorragiques actives, des cellules souches allogéniques transplantation ou toute greffe d'organe solide.
  9. Avoir des maladies auto-immunes actives ou antérieures qui sont susceptibles de se reproduire (telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies thyroïdiennes auto-immunes, la vascularite et le psoriasis), ou sont à risque de telles maladies.
  10. Mal contrôlé de l'épanchement pleural ou de l'épanchement péricardique (avec symptômes cliniques, fluctuation de l'épanchement ou besoin de drainage répété, diurétiques oraux, etc.) lors du dépistage. Ascite pouvant être détectée à l'examen physique, ou symptômes cliniques causés par l'ascite, ou nécessitant un traitement spécial, tel qu'un drainage répété, une perfusion intrapéritonéale de médicament, etc., lors du dépistage (sujets présentant une petite quantité d'ascite qui ne peut être détectée que par imagerie l'examen peut être considéré pour l'inclusion).
  11. Infection active, y compris l'hépatite B et/ou l'hépatite C (ADN du VHB ou ARN du VHC détecté au-dessus de la limite inférieure de la normale [LLN] par le laboratoire local, respectivement).
  12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  13. Infection active nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans les 14 jours précédant C1D1 ; cependant, l'utilisation prophylactique de ces agents est acceptable (y compris par voie parentérale).
  14. Greffe autologue de cellules souches < 6 mois ou perfusion de cellules CAR-T < 6 mois avant C1D1.
  15. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.

  16. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

      1. Angor instable ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant C1D1.
      2. Cardiopathie cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique avec un grade 3 ou supérieur de la New York Heart Association).
      3. Arythmie non contrôlée ou hypertension ; antécédent d'hypertension labile ou mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur.
      4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la LLN de l'établissement ou < 50 % si elle est évaluée par échocardiogramme (ECHO), ou FEVG de base inférieure à la LLN de l'établissement si elle est évaluée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA).

  17. Réserve de moelle osseuse inadéquate (dans les 14 jours) ou fonction d'organe, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

      1. Numération absolue des neutrophiles <1,5 × 109/L
      2. Numération plaquettaire <100 × 109/L
      3. Hémoglobine <90 g/L Veuillez noter que les transfusions de plaquettes dans les 7 jours, les transfusions de globules rouges dans les 14 jours, les facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours (G-CSF ou érythropoïétine) ne sont pas autorisées avant l'obtention de ces valeurs de laboratoire.
      1. Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN)
      2. Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN
      3. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
      4. Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
      1. Albumine sérique <30 g/L
      2. Coagulation : rapport normalisé international (INR) > 2,0, temps de prothrombine (PT) > 1,5 × LSN
  18. Incapacité ou refus du sujet de se conformer à l'exigence d'administration orale de médicaments ou présence d'une affection gastro-intestinale, par exemple, nausées et vomissements réfractaires, toute maladie gastro-intestinale aiguë ou chronique, incapacité à avaler le produit formulé ou une résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption d'ATG-018.
  19. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des excipients de l'ATG-018 ou de ces médicaments ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'ATG-018.
  20. Toute affection dermatologique chronique ou non contrôlée qui sera affectée par la toxicité cutanée potentielle du ou des traitements à l'étude.
  21. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le sujet se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
  22. D'autres tumeurs malignes primaires se sont développées dans les 2 ans précédant la première administration du médicament à l'étude, à l'exception des tumeurs malignes curables localement après un traitement radical (comme le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein). , etc).
  23. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
  24. Les sujets avaient reçu une vaccination vivante atténuée dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  25. Antécédents ou preuves actuelles de toute condition ou maladie qui pourrait confondre les résultats de l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer.