Een onderzoek naar behandeling met ATG-018 (ATR-remmer) bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren en hematologische maligniteiten (ATRIUM)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

  1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
  2. Leeftijd minimaal 18 jaar.
  3. Na voltooiing van dosisniveau 3 moeten proefpersonen een defect aantonen in een of meer DDR-genen zoals: ATM (inclusief ATM-eiwitverlies door IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, of andere verwante genen naar goeddunken van de onderzoeker in overleg met sponsor Medical Monitor; Of mutaties in de p53-route/MYC-route.
  4. Proefpersonen met een solide tumor moeten aan de volgende criteria voldoen: histologische of cytologische bevestiging van een solide tumor, en progressie hebben ondanks standaardtherapie(ën), of intolerant zijn voor standaardtherapie(ën), of een tumor hebben waarvoor geen standaardtherapie(ën) ) bestaat. Lokaal recidiverende ziekte mag niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling (proefpersonen die geschikt worden geacht voor chirurgische of ablatieve technieken na downstaging met onderzoeksbehandeling komen niet in aanmerking).
  5. Proefpersonen met hematologische maligniteiten moeten aan de volgende criteria voldoen: pathologisch bevestigde de novo DLBCL of DLBCL getransformeerd van eerder gediagnosticeerd indolent lymfoom (bijv. folliculair lymfoom) of B-cel indolent non-Hodgkin-lymfoom (iNHL) met histologisch subtype beperkt tot FL Graad 1 , Graad 2, of Graad 3a, of Graad 3b, of lymfoom in de marginale zone van de milt (MZL), of nodale MZL, of extranodale MZL op basis van criteria die zijn vastgesteld door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016.
  6. Proefpersonen met DLBCL moeten ten minste 2 eerdere systemische regimes hebben gekregen voor de behandeling van hun de novo of getransformeerde DLBCL, waaronder ten minste 1 kuur chemotherapie op basis van anthracycline (tenzij absoluut gecontra-indiceerd vanwege hartdisfunctie, in welk geval andere actieve middelen zoals etoposide bendamustine of gemcitabine moet zijn gegeven) in combinatie met ten minste 1 kuur anti-CD20-immunotherapie (bijv. rituximab), tenzij gecontra-indiceerd vanwege ernstige toxiciteit. Voorafgaande stamceltransplantatie was toegestaan; inductie, consolidatie, stamcelverzameling, preparatief regime en transplantatie ± onderhoud werden beschouwd als een enkele therapielijn.

  7. Proefpersonen met B-cel iNHL moeten ten minste één eerdere therapielijn hebben gekregen, waaronder een CD20-gericht monoklonaal antilichaam, en systemische therapie omvat geen lokale betrokken veldradiotherapie voor ziekte in een beperkt stadium en/of uitroeiing van H. Pylori.

     Houd er rekening mee dat alle hematologische maligniteiten voorafgaand aan de dosering gedocumenteerd klinisch of radiografisch bewijs van progressie moeten hebben.

  8. Proefpersonen moeten een meetbare laesie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

     1. Proefpersoon met solide tumoren moet ten minste 1 laesie hebben, niet eerder bestraald, die vóór de dosis nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met CT of MRI en die is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen.
     2. Proefpersoon met B-NHL moet een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie met een knoop >1,5 cm langste diameter (LDi) of een extranodale laesie >1 cm in LDi (volgens de criteria van Lugano 2014).
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken, of voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling (C1D1).
  10. Met uitzondering van gehoorverlies, alopecia en pigmentatie is alle toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumortherapie hersteld tot graad 1 of lager (volgens de NCI-CTCAE versie 5.0).
  11. Levensverwachting >3 maanden.
  12. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiva te gebruiken vanaf het moment dat ze de geïnformeerde toestemming ondertekenen tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Tot de vrouwen die zwanger kunnen worden behoren premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen 2 jaar na de menopauze. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
  13. Mannelijke proefpersonen (inclusief degenen die vasectomie hebben ondergaan) moeten instemmen met het gebruik van condooms tijdens seks met vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hebben geen plannen om de vrouw te impregneren tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoek geneesmiddel vanaf de datum van ondertekening van de ICF.
  14. Proefpersonen moeten het vermogen en de bereidheid hebben om aan het onderzoek en de follow-up te voldoen.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

  1. Gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), leptomeningeale ziekte of gemetastaseerde koordcompressie.
  2. Voorafgaande behandeling met ATR-remmer.

  3. Onderwerpen met B-NHL in de onderstaande toestand:

     1. DLBCL met MALT-lymfoom.
     2. Samengesteld lymfoom (Hodgkin-lymfoom + NHL).
     3. Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom.
  4. Eerdere therapie met een ander onderzoeksproduct of systemische antikankertherapie, inclusief chemotherapie, immunotherapie of andere antikankermiddelen binnen 21 dagen (of binnen een periode waarin het onderzoeksproduct of de systemische antikankerbehandeling niet uit het lichaam is verwijderd, bijv. een periode van 5 'halfwaardetijden') van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat volgens de onderzoeker het meest geschikt is.
  5. Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 28 dagen, of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksbehandeling. De proefpersoon moet hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteit en heeft geen corticosteroïden nodig.
  6. Voorafgaande grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. U hoeft niet te wachten na plaatsing van de implanteerbare poort en katheter.
  7. Onderwerpen die onstabiele of toenemende doses corticosteroïden krijgen. Voor patiënten die corticosteroïden krijgen voor endocriene deficiënties of symptomen die verband houden met hun ziekte (met uitzondering van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel), moet de dosis gestabiliseerd (of verlaagd) zijn gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  8. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk (BP) ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie, onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- en nierziekte, actieve bloedingsziekten, allogene stamcelziekte transplantatie, of een transplantatie van een solide orgaan.
  9. Actieve of eerdere auto-immuunziekten hebben die waarschijnlijk zullen terugkeren (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis en psoriasis), of het risico lopen op dergelijke ziekten.
  10. Slecht gecontroleerde pleurale effusie of pericardiale effusie (met klinische symptomen, fluctuatie van effusie of behoefte aan herhaalde drainage, orale diuretica, enz.) bij screening. Ascites die kunnen worden gedetecteerd bij lichamelijk onderzoek, of klinische symptomen veroorzaakt door ascites, of die een speciale behandeling vereisen, zoals herhaalde drainage, intraperitoneale infusie van geneesmiddelen, enz., bij screening (proefpersonen met een kleine hoeveelheid ascites die alleen kunnen worden gedetecteerd door beeldvorming examen kan in aanmerking komen voor opname).
  11. Actieve infectie waaronder hepatitis B en/of hepatitis C (respectievelijk HBV-DNA of HCV-RNA gedetecteerd boven de ondergrens van normaal [LLN] door lokaal laboratorium).
  12. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  13. Actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1; profylactisch gebruik van deze middelen is echter aanvaardbaar (ook parenteraal).
  14. Autologe stamceltransplantatie < 6 maanden of CAR-T-celinfusie < 6 maanden voorafgaand aan C1D1.
  15. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie.

  16. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

      1. Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤3 maanden voorafgaand aan C1D1.
      2. Klinisch significante hartziekte (bijv. Symptomatisch congestief hartfalen met graad 3 of hoger van de New York Heart Association).
      3. Ongecontroleerde aritmie of hypertensie; geschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van een antihypertensivum.
      4. Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de LLN van de instelling of <50% indien beoordeeld met echocardiogram (ECHO), of baseline LVEF onder de LLN van de instelling indien beoordeeld met multiple gated acquisitie scan (MUGA).

  17. Onvoldoende beenmergreserve (binnen 14 dagen) of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

      1. Absoluut aantal neutrofielen <1,5 × 109/L
      2. Aantal bloedplaatjes <100 × 109/L
      3. Hemoglobine <90 g/L Houd er rekening mee dat transfusies van bloedplaatjes binnen 7 dagen, transfusies van rode bloedcellen binnen 14 dagen, hematopoëtische groeifactoren binnen 7 dagen (G-CSF of erytropoëtine) niet zijn toegestaan ​​voordat deze laboratoriumwaarden zijn verkregen.
      1. Alanine-aminotransferase (ALAT) >2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
      2. Aspartaataminotransferase (AST) >2,5 keer ULN
      3. Totaal bilirubine >1,5 keer ULN
      4. Creatinine > 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is
      1. Serumalbumine <30 g/L
      2. Coagulatie: internationale genormaliseerde ratio (INR) >2,0, protrombinetijd (PT) >1,5×ULN
  18. Onvermogen of onwil van de proefpersoon om te voldoen aan de vereisten voor orale toediening van geneesmiddelen of aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening, bijv. refractaire misselijkheid en braken, acute of chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van ATG-018.
  19. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ATG-018 of deze geneesmiddelen of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als ATG-018.
  20. Elke chronische of ongecontroleerde dermatologische aandoening die nadelig wordt beïnvloed door de mogelijke huidtoxiciteit van de onderzoeksbehandeling(en).
  21. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
  22. Andere primaire maligniteiten ontwikkelden zich binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve lokaal geneesbare maligniteiten na radicale behandeling (zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst). , enz).
  23. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.
  24. De proefpersonen ontvingen een levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  25. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening of ziekte die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of, naar de mening van de onderzoeker, niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen.