Badanie leczenia ATG-018 (inhibitorem ATR) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i nowotworami hematologicznymi (ATRIUM)

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

  1. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą, pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek i analizami.
  2. Wiek co najmniej 18 lat.
  3. Po ukończeniu poziomu dawki 3 pacjenci będą musieli wykazać defekt w jednym lub kilku genach DDR, takich jak: ATM (w tym utrata białka ATM przez IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D lub inne pokrewne geny według uznania badacza w porozumieniu ze sponsorem Medical Monitor; Lub mutacje w szlaku p53/ścieżce MYC.
  4. Osoby z guzem litym muszą spełniać następujące kryteria: histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie guza litego i progresja pomimo standardowego(-ych) leczenia lub nietolerancja(-e) standardowego(-ych) leczenia lub guz, w przypadku którego nie można zastosować standardowego(-ych) leczenia ) istnieje. Miejscowa choroba nawrotowa nie może nadawać się do resekcji chirurgicznej ani radioterapii z zamiarem wyleczenia (pacjenci, którzy zostali uznani za odpowiednich do zastosowania technik chirurgicznych lub ablacyjnych po obniżeniu stopnia zaawansowania za pomocą badanego leku, nie kwalifikują się).
  5. Osoby z nowotworami hematologicznymi muszą spełniać następujące kryteria: mieć patologicznie potwierdzone de novo DLBCL lub DLBCL transformowane z wcześniej rozpoznanego chłoniaka indolentnego (np. , stopnia 2 lub stopnia 3a lub stopnia 3b lub chłoniaka strefy brzeżnej śledziony (MZL) lub MZL węzłowego lub MZL pozawęzłowego w oparciu o kryteria ustalone przez klasyfikację Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016.
  6. Osoby z DLBCL musiały otrzymać co najmniej 2 wcześniejsze schematy leczenia ogólnoustrojowego DLBCL de novo lub przekształconego, w tym co najmniej 1 kurs chemioterapii opartej na antracyklinach (chyba że jest to bezwzględnie przeciwwskazane z powodu dysfunkcji serca, w którym to przypadku inne substancje czynne, takie jak etopozyd , bendamustynę lub gemcytabinę) w połączeniu z co najmniej 1 kursem immunoterapii anty-CD20 (np. rytuksymabem), chyba że istnieją przeciwwskazania z powodu ciężkiej toksyczności. Dozwolony był wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych; indukcję, konsolidację, pobranie komórek macierzystych, schemat preparatywny i przeszczep + utrzymanie uznano za pojedynczą linię leczenia.

  7. Pacjenci z iNHL z limfocytów B musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię terapii, w tym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD20, a terapia ogólnoustrojowa nie obejmuje miejscowej radioterapii terenowej w ograniczonym stadium choroby i/lub eradykacji H. Pylori.

     Należy pamiętać, że wszystkie nowotwory hematologiczne muszą mieć udokumentowane kliniczne lub radiologiczne dowody progresji przed podaniem dawki.

  8. Pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany chorobowe zdefiniowane jak poniżej:

     1. Pacjent z guzami litymi musi mieć co najmniej 1 zmianę, wcześniej nienapromieniowaną, którą można dokładnie zmierzyć przed podaniem dawki jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która nadaje się do dokładnych powtarzanych pomiarów.
     2. Pacjent z B-NHL musi mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej jedną zmianę mierzalną dwuwymiarowo, której najdłuższa średnica węzła przekracza 1,5 cm (LDi) lub zmiana pozawęzłowa >1 cm w LDi (zgodnie z kryteriami Lugano 2014).
  9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni lub przed pierwszą dawką badanego leku (C1D1).
  10. Z wyjątkiem utraty słuchu, łysienia i pigmentacji, wszystkie toksyczności spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową powróciły do ​​stopnia 1. lub niższego (zgodnie z wersją 5.0 NCI-CTCAE).
  11. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
  12. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych od momentu podpisania świadomej zgody do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu 2 lat po menopauzie. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.
  13. Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatyw podczas seksu z kobietami w wieku rozrodczym i nie planują zapłodnienia kobiety podczas stosowania badanego leku i w ciągu 180 dni po ostatniej dawce badania lek od daty podpisania ICF.
  14. Osoby badane powinny mieć zdolność i chęć przestrzegania warunków badania i działań następczych.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

  1. Choroba przerzutowa ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia z przerzutami.
  2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem ATR.

  3. Pacjenci z B-NHL w stanie jak poniżej:

     1. DLBCL z chłoniakiem MALT.
     2. Chłoniak złożony (chłoniak Hodgkina + NHL).
     3. Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy).
  4. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem lub ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową, w tym chemioterapią, immunoterapią lub innymi lekami przeciwnowotworowymi w ciągu 21 dni (lub w okresie, w którym badany produkt lub ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe nie zostało usunięte z organizmu, np. okres 5 „okresy półtrwania”) pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, która z nich jest najbardziej odpowiednia w ocenie badacza.
  5. Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 28 dni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Podmiot musiał wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagając kortykosteroidów.
  6. Przebyty duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po wszczepieniu portu i umieszczeniu cewnika nie trzeba czekać.
  7. Pacjenci otrzymujący niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów. W przypadku pacjentów otrzymujących kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z ich chorobą (z wyłączeniem choroby ośrodkowego układu nerwowego), dawka musi być ustabilizowana (lub zmniejszona) przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  8. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego zdefiniowanego jako ciśnienie krwi (BP) ≥150/95 mmHg pomimo leczenia, niestabilnej lub niewyrównanej choroby układu oddechowego i nerek, czynnej choroby krwotocznej, przeszczep lub jakikolwiek przeszczep narządu miąższowego.
  9. Mają aktywne lub wcześniejsze choroby autoimmunologiczne, które mogą nawrócić (takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń i łuszczyca) lub są zagrożone takimi chorobami.
  10. Słabo kontrolowany wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy (z objawami klinicznymi, wahaniami wysięku lub koniecznością wielokrotnego drenażu, doustnych leków moczopędnych itp.) podczas badania przesiewowego. Wodobrzusze, które można wykryć podczas badania przedmiotowego lub objawy kliniczne spowodowane przez wodobrzusze lub które wymagają specjalnego leczenia, takiego jak wielokrotny drenaż, dootrzewnowa infuzja leku itp. egzamin można rozważyć w celu włączenia).
  11. Aktywna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HBV-DNA lub HCV-RNA wykryte odpowiednio powyżej dolnej granicy normy [DGN] przez lokalne laboratorium).
  12. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  13. Aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 14 dni przed C1D1; jednak profilaktyczne stosowanie tych środków jest dopuszczalne (w tym pozajelitowe).
  14. Autologiczny przeszczep komórek macierzystych < 6 miesięcy lub infuzja komórek CAR-T < 6 miesięcy przed C1D1.
  15. Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

  16. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

      1. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤3 miesiące przed C1D1.
      2. Klinicznie istotna choroba serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego według New York Heart Association).
      3. Niekontrolowana arytmia lub nadciśnienie; chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub słabe przestrzeganie schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego.
      4. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy danej instytucji lub <50% w przypadku oceny za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub wyjściowa LVEF poniżej dolnej granicy normy w placówce, w przypadku oceny za pomocą skanu wielokrotnego bramkowania (MUGA).

  17. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego (w ciągu 14 dni) lub czynność narządu wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych:

      1. Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 × 109/l
      2. Liczba płytek krwi <100 × 109/l
      3. Hemoglobina <90 g/l Należy pamiętać, że transfuzje płytek krwi w ciągu 7 dni, transfuzje krwinek czerwonych w ciągu 14 dni, hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 7 dni (G-CSF lub erytropoetyna) nie są dozwolone przed uzyskaniem tych wartości laboratoryjnych.
      1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN)
      2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,5 razy GGN
      3. Bilirubina całkowita >1,5 razy GGN
      4. kreatynina >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
      1. Albumina surowicy <30 g/l
      2. Koagulacja: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >2,0, czas protrombinowy (PT) >1,5×GGN
  18. Niezdolność lub niechęć pacjenta do spełnienia wymogu doustnego podania leku lub obecność stanu żołądkowo-jelitowego, np. oporne na leczenie nudności i wymioty, jakakolwiek ostra lub przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa, niezdolność do połknięcia sformułowanego produktu lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, która wykluczałaby odpowiednie wchłanianie ATG-018.
  19. Historia nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą ATG-018 lub tych produktów leczniczych lub historia reakcji alergicznych przypisywanych lekom o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ATG-018.
  20. Każdy przewlekły lub niekontrolowany stan dermatologiczny, na który może mieć niekorzystny wpływ potencjalna toksyczność badanego leczenia dla skóry.
  21. Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
  22. Inne pierwotne nowotwory złośliwe rozwinęły się w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem miejscowo uleczalnych nowotworów złośliwych po radykalnym leczeniu (takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi itp.).
  23. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
  24. Pacjenci otrzymywali jakiekolwiek żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
  25. Historia lub obecne dowody na jakikolwiek stan lub chorobę, które mogłyby zakłócić wyniki badania lub, w opinii badacza, nie leżą w najlepszym interesie uczestnika.