En undersøgelse af ATG-018 (ATR-hæmmer) behandling hos patienter med avancerede solide tumorer og hæmatologiske maligniteter (ATRIUM)

Inklusionskriterier:

• Emner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at tilmelde sig denne undersøgelse:

  1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
  2. Alder mindst 18 år.
  3. Efter fuldførelse af dosisniveau 3 skal forsøgspersoner demonstrere en defekt i et eller flere DDR-gener såsom: ATM (inklusive ATM-proteintab ved IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller andre relaterede gener efter investigators skøn i samråd med sponsor Medical Monitor; Eller mutationer i p53 pathway/MYC pathway.
  4. Personer med solid tumor skal opfylde følgende kriterier: histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid tumor og have udviklet sig på trods af standardterapi(er), eller er intolerante over for standardterapi(er), eller har en tumor, for hvilken der ikke er standardbehandling(er) ) findes. Lokalt tilbagevendende sygdom må ikke være modtagelig for kirurgisk resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt (personer, der anses for egnede til kirurgiske eller ablative teknikker efter ned-stadie med undersøgelsesbehandling er ikke kvalificerede).
  5. Personer med hæmatologiske maligniteter skal opfylde følgende kriterier: have patologisk bekræftet de novo DLBCL eller DLBCL transformeret fra tidligere diagnosticeret indolent lymfom (f.eks. follikulært lymfom) eller B-celle indolent non-Hodgkins lymfom (iNHL) med histologisk subtype begrænset til FL grad 1 , grad 2, eller grad 3a, eller grad 3b, eller milt marginal zone lymfom (MZL), eller nodal MZL eller ekstranodal MZL baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 klassificering.
  6. Personer med DLBCL skal have modtaget mindst 2 tidligere systemiske regimer til behandling af deres de novo eller transformerede DLBCL inklusive mindst 1 forløb med antracyklinbaseret kemoterapi (medmindre det er absolut kontraindiceret på grund af hjertedysfunktion, i hvilket tilfælde andre aktive stoffer såsom etoposid , bendamustin eller gemcitabin skal have været givet) kombineret med mindst 1 kursus anti-CD20-immunterapi (f.eks. rituximab), medmindre det er kontraindiceret på grund af alvorlig toksicitet. Forudgående stamcelletransplantation var tilladt; induktion, konsolidering, stamcelleopsamling, præparativt regime og transplantation ± vedligeholdelse blev betragtet som en enkelt behandlingslinje.

  7. Forsøgspersoner med B-celle iNHL skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje, herunder et CD20-målrettet monoklonalt antistof, og systemisk terapi omfatter ikke lokalt involveret strålebehandling til sygdom i begrænset stadie og/eller H. Pylori-udryddelse.

     Bemærk venligst, at alle hæmatologiske maligniteter skal have dokumenteret klinisk eller radiografisk tegn på progressiv før dosering.

  8. Forsøgspersoner skal have målbar læsion defineret som nedenfor:

     1. Forsøgsperson med solide tumorer skal have mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved prædosis som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med CT eller MR, og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.
     2. Forsøgsperson med B-NHL skal have målbar sygdom som defineret af mindst én todimensionelt målbar læsion, der knude >1,5 cm i længste diameter (LDi) eller ekstranodal læsion >1 cm i LDi (i henhold til Lugano 2014-kriterierne).
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger eller før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (C1D1).
  10. Bortset fra høretab, alopeci og pigmentering, er al toksicitet forårsaget af tidligere antitumorbehandling gendannet til grad 1 eller mindre (i henhold til NCI-CTCAE version 5.0).
  11. Forventet levetid >3 måneder.
  12. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmidler fra de underskriver det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter præmenopausale kvinder og kvinder inden for 2 år efter overgangsalderen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.
  13. Mandlige forsøgspersoner (herunder dem, der har gennemgået vasektomi) skal give samtykke til brugen af ​​kondomer under sex med kvinder i den fødedygtige alder og har ingen planer om at imprægnere kvinden under brugen af ​​undersøgelseslægemidlet og inden for 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen lægemiddel fra datoen for underskrivelsen af ​​ICF.
  14. Forsøgspersonerne skal have evnen og viljen til at følge undersøgelsen og følge op.

Ekskluderingskriterier:

• Emner, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, er ikke kvalificerede til at tilmelde sig denne undersøgelse:

  1. Metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller metastatisk ledningskompression.
  2. Forudgående behandling med ATR-hæmmer.

  3. Forsøgspersoner med B-NHL i følgende tilstand:

     1. DLBCL med MALT lymfom.
     2. Sammensat lymfom (Hodgkins lymfom + NHL).
     3. Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom.
  4. Forudgående behandling med et hvilket som helst andet forsøgsprodukt eller systemisk anticancerterapi, herunder kemoterapi, immunterapi eller andre anticancermidler inden for 21 dage (eller inden for en periode, hvor forsøgsproduktet eller den systemiske anticancerbehandling ikke er blevet fjernet fra kroppen, f.eks. 5 'halveringstider') af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er den mest passende, vurderet af investigator.
  5. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 28 dage eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersonen skal være kommet sig efter al strålingsrelateret toksicitet, der ikke kræver kortikosteroider.
  6. Forudgående større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Det er ikke nødvendigt at vente efter implanterbar port og kateterplacering.
  7. Personer, der får ustabile eller stigende doser af kortikosteroider. For patienter, der får kortikosteroider for endokrine mangler eller symptomer forbundet med deres sygdom (undtagen sygdom i centralnervesystemet), skal dosis have været stabiliseret (eller reduceret) i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  8. Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension defineret som et blodtryk (BP) ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling, ustabil eller ukompenseret respiratorisk og nyresygdom, aktive blødningssygdomme, allogen stamcelle transplantation eller en hvilken som helst fast organtransplantation.
  9. Har aktive eller tidligere autoimmune sygdomme, der sandsynligvis vil gentage sig (såsom systemisk lupus erythematosus, leddegigt, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis og psoriasis), eller er i risiko for sådanne sygdomme.
  10. Dårligt kontrolleret af pleural effusion eller perikardiel effusion (med kliniske symptomer, fluktuation af effusion eller behov for gentagen dræning, orale diuretika osv.) ved screening. Ascites, der kan påvises ved fysisk undersøgelse, eller kliniske symptomer forårsaget af ascites, eller som kræver særlig behandling, såsom gentagen dræning, intraperitoneal lægemiddelinfusion osv. ved screening (Forsøgspersoner med en lille mængde ascites, der kun kan påvises ved billeddiagnostik eksamen kan overvejes til optagelse).
  11. Aktiv infektion inklusive hepatitis B og/eller hepatitis C (HBV-DNA eller HCV-RNA påvist over den nedre grænse for normal [LLN] af henholdsvis lokalt laboratorium).
  12. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
  13. Aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antifungale midler inden for 14 dage før C1D1; profylaktisk anvendelse af disse midler er imidlertid acceptabel (herunder parenteral).
  14. Autolog stamcelletransplantation < 6 måneder eller CAR-T-celleinfusion < 6 måneder før C1D1.
  15. Historie om allogen stamcelletransplantation.

  16. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

      1. Ustabil angina eller akut myokardieinfarkt ≤3 måneder før C1D1.
      2. Klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association Grade 3 eller derover).
      3. Ukontrolleret arytmi eller hypertension; anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime.
      4. Baseline venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) under institutionens LLN eller <50 %, hvis vurderet ved ekkokardiogram (ECHO), eller baseline LVEF under institutionens LLN, hvis vurderet ved multiple gated acquisition scan (MUGA).

  17. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve (inden for 14 dage) eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

      1. Absolut neutrofiltal <1,5 × 109/L
      2. Blodpladetal <100 × 109/L
      3. Hæmoglobin <90 g/L Bemærk venligst, at blodpladetransfusioner inden for 7 dage, røde blodlegemer inden for 14 dage, hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 7 dage (G-CSF eller erythropoietin) ikke er tilladt før opnåelse af disse laboratorieværdier.
      1. Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
      2. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange ULN
      3. Total bilirubin >1,5 gange ULN
      4. Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN
      1. Serumalbumin <30 g/L
      2. Koagulation: internationalt normaliseret forhold (INR) >2,0, protrombintid (PT) >1,5×ULN
  18. Vedkommendes manglende evne eller vilje til at overholde kravet om oral lægemiddeladministration eller tilstedeværelse af en gastro-intestinal tilstand, f.eks. refraktær kvalme og opkastning, enhver akut eller kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af ATG-018.
  19. Anamnese med overfølsomhed over for ethvert hjælpestof af ATG-018 eller disse lægemidler eller anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som ATG-018.
  20. Enhver kronisk eller ukontrolleret dermatologisk tilstand, der vil blive negativt påvirket af den potentielle hudtoksicitet af undersøgelsesbehandlingen(erne).
  21. Efterforskerens vurdering af, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis forsøgspersonen sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
  22. Andre primære maligniteter udviklet inden for 2 år før den første administration af undersøgelseslægemidlet, undtagen lokalt helbredelige maligniteter efter radikal behandling (såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst , etc).
  23. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
  24. Forsøgspersonerne modtog enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  25. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand eller sygdom, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller, efter investigatorens mening, ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage.