ATG-018（ATR 抑制剂）治疗晚期实体瘤和恶性血液病患者的研究 (ATRIUM)

纳入标准：

• 受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加本研究：

  1. 在任何研究特定程序、取样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
  2. 年满 18 岁。
  3. 完成剂量水平 3 后，受试者将需要证明一个或多个 DDR 基因存在缺陷，例如：ATM（包括 IHC 导致的 ATM 蛋白丢失）、ATRX、ARID1A、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 或其他相关基因，由研究者在咨询申办方医疗监督员后酌情决定；或 p53 通路/MYC 通路中的突变。
  4. 患有实体瘤的受试者必须满足以下标准：实体瘤的组织学或细胞学确认，尽管进行了标准治疗但仍进展，或对标准治疗不耐受，或患有没有标准治疗的肿瘤) 存在。 局部复发的疾病不得接受以治愈为目的的手术切除或放疗（研究治疗药物降期后被认为适合手术或消融技术的受试者不符合条件）。
  5. 患有血液恶性肿瘤的受试者必须满足以下标准： 经病理证实的新发 DLBCL 或从先前诊断的惰性淋巴瘤（例如滤泡性淋巴瘤）或 B 细胞惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL) 转化而来的 DLBCL，组织学亚型仅限于 FL 1 级，2 级，或 3a 级，或 3b 级，或脾边缘区淋巴瘤 (MZL)，或淋巴结 MZL，或结外 MZL，基于世界卫生组织 (WHO) 2016 年分类制定的标准。
  6. 患有 DLBCL 的受试者必须接受过至少 2 次全身性治疗，以治疗其新发或转化的 DLBCL，包括至少 1 个疗程的基于蒽环类药物的化疗（除非因心功能不全而绝对禁忌，在这种情况下，其他活性药物如依托泊苷、苯达莫司汀或吉西他滨）联合至少 1 个疗程的抗 CD20 免疫疗法（如利妥昔单抗），除非因严重毒性而禁忌。 允许事先进行干细胞移植；诱导、巩固、干细胞收集、准备方案和移植±维持被认为是单线治疗。

  7. 患有 B 细胞 iNHL 的受试者必须接受过至少一种先前的治疗，包括靶向 CD20 的单克隆抗体，并且全身治疗不包括针对局限期疾病和/或幽门螺杆菌根除的局部受累野放疗。

     请注意，所有血液恶性肿瘤在给药前都必须有临床或放射学进展的书面证据。

  8. 受试者必须具有如下定义的可测量损伤：

     1. 患有实体瘤的受试者必须至少有 1 个病灶，之前未受过照射，可以在给药前使用 CT 或 MRI 准确测量最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）并且适用于精确的重复测量。
     2. 患有 B-NHL 的受试者必须具有可测量的疾病，定义为至少一个二维可测量的病灶，该病灶的最长直径 (LDi) > 1.5 cm 或 LDi 的结外病灶 > 1 cm（根据 Lugano 2014 标准）。
  9. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 0 或 1，且在过去 2 周内或首次接受研究治疗 (C1D1) 之前没有恶化。
  10. 除听力损失、脱发和色素沉着外，之前抗肿瘤治疗引起的所有毒性均已恢复至 1 级或以下（根据 NCI-CTCAE 5.0 版）。
  11. 预期寿命>3个月。
  12. 具有生育潜力的男性和女性必须同意使用有效的避孕药具，从他们签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 180 天。 育龄妇女包括绝经前妇女和绝经后2年内的妇女。 育龄妇女在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验。
  13. 男性受试者（包括接受过输精管切除术的受试者）必须同意在与有生育能力的女性发生性行为时使用避孕套，并且在使用研究药物期间和研究最后一次给药后 180 天内没有计划让女性怀孕药物自签署 ICF 之日起。
  14. 受试者应有能力和意愿遵守研究并进行随访。

排除标准：

• 符合以下任何排除标准的受试者没有资格参加本研究：

  1. 中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病、软脑膜疾病或转移性脊髓压迫。
  2. 先前使用 ATR 抑制剂治疗。

  3. B-NHL 受试者的情况如下：

     1. DLBCL伴MALT淋巴瘤。
     2. 复合淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤 + NHL）。
     3. 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤。
  4. 在 21 天内（或在研究产品或全身抗癌治疗尚未从体内清除的期间内，例如，在研究治疗药物首剂的 5 个“半衰期”），以研究者判断的最合适者为准。
  5. 在首次接受研究治疗后 14 天内，在 28 天内进行大范围放射治疗，或进行有限放射范围的姑息性放射治疗。 受试者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇。
  6. 首次接受研究治疗后 28 天内曾做过大手术（不包括放置血管通路）或≤7 天的小手术。 植入端口和导管放置后无需等待。
  7. 接受不稳定或增加剂量的皮质类固醇的受试者。 对于因内分泌缺陷或与其疾病相关的症状（不包括中枢神经系统疾病）而接受皮质类固醇治疗的患者，剂量必须在研究治疗首次给药前稳定（或减少）至少 14 天。
  8. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压定义为血压 (BP) ≥ 150/95 mmHg 尽管药物治疗、不稳定或失代偿的呼吸系统和肾脏疾病、活动性出血性疾病、同种异体干细胞移植，或任何实体器官移植。
  9. 患有可能复发的活动性或既往自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎和牛皮癣），或有患此类疾病的风险。
  10. 筛选时胸腔积液或心包积液控制不佳（有临床症状、积液波动或需要反复引流、口服利尿剂等）。 体格检查可发现的腹水，或因腹水引起的临床症状，或筛选时需要特殊处理，如反复引流、腹腔内药物输注等（少量腹水只能通过影像学检查发现的受试者）考试可考虑纳入）。
  11. 活动性感染，包括乙型肝炎和/或丙型肝炎（当地实验室分别检测到 HBV-DNA 或 HCV-RNA 高于正常下限 [LLN]）。
  12. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
  13. 在 C1D1 之前的 14 天内需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的活动性感染；然而，这些药物的预防性使用是可以接受的（包括肠胃外）。
  14. C1D1 前 < 6 个月的自体干细胞移植或 < 6 个月的 CAR-T 细胞输注。
  15. 同种异体干细胞移植史。

  16. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

      1. C1D1 前 ≤ 3 个月发生不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞。
      2. 有临床意义的心脏病（例如，纽约心脏协会 3 级或以上的症状性充血性心力衰竭）。
      3. 不受控制的心律失常或高血压；不稳定高血压病史或抗高血压方案依从性差。
      4. 如果通过超声心动图 (ECHO) 评估，基线左心室射血分数 (LVEF) 低于机构的 LLN 或 <50%，或者如果通过多门控采集扫描 (MUGA) 评估，基线 LVEF 低于机构的 LLN。

  17. 骨髓储备不足（14 天内）或以下任何实验室值所证明的器官功能：

      1. 中性粒细胞绝对计数 <1.5 × 109/L
      2. 血小板计数 <100 × 109/L
      3. 血红蛋白 <90 g/L 请注意，在获得这些实验室值之前，不允许在 7 天内输注血小板，在 14 天内输注红细胞，在 7 天内输注造血生长因子（G-CSF 或促红细胞生成素）。
      1. 谷丙转氨酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍
      2. 天冬氨酸转氨酶 (AST) >2.5 倍 ULN
      3. 总胆红素 >1.5 倍 ULN
      4. 肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 <50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率
      1. 血清白蛋白 <30 g/L
      2. 凝血：国际标准化比值（INR）>2.0，凝血酶原时间（PT）>1.5×ULN
  18. 受试者不能或不愿遵守口服药物给药的要求或存在胃肠道疾病，例如难治性恶心和呕吐、任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这将妨碍充分ATG-018 的吸收。
  19. 对 ATG-018 或这些医药产品的任何赋形剂过敏史或归因于与 ATG-018 具有相似化学结构或类别的药物的过敏反应史。
  20. 将受到研究治疗的潜在皮肤毒性不利影响的任何慢性或不受控制的皮肤病。
  21. 如果受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断受试者不应参加研究。
  22. 首次服用研究药物前 2 年内发生的其他原发性恶性肿瘤，根治性治疗后可局部治愈的恶性肿瘤除外（如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌） ， ETC）。
  23. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
  24. 受试者在研究治疗的首剂给药前 30 天内接受过任何减毒活疫苗接种。
  25. 任何可能混淆研究结果的病症或疾病的历史或当前证据，或者研究者认为不符合参与受试者的最佳利益。