Tutkimus ATG-018:n (ATR-inhibiittori) hoidosta potilailla, joilla on edenneitä kiinteitä kasvaimia ja hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (ATRIUM)

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen ilmoittautua tähän tutkimukseen:

  1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
  2. Ikää vähintään 18 vuotta.
  3. Annostason 3 suorittamisen jälkeen koehenkilöiden on osoitettava vika yhdessä tai useammassa DDR-geenissä, kuten: ATM (mukaan lukien IHC:n aiheuttama ATM-proteiinin menetys), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D tai muut vastaavat geenit tutkijan harkinnan mukaan yhteistyössä sponsorin Medical Monitorin kanssa; Tai mutaatioita p53-reitissä/MYC-reitissä.
  4. Potilaiden, joilla on kiinteä kasvain, on täytettävä seuraavat kriteerit: histologinen tai sytologinen vahvistus kiinteästä kasvaimesta ja he ovat edenneet tavanomaisista hoidoista huolimatta, tai he eivät siedä tavanomaista hoitoa tai heillä on kasvain, jolle ei ole annettu standardihoitoa. ) olemassa. Paikallisesti uusiutuva sairaus ei saa olla soveltuva kirurgiseen resektioon tai sädehoitoon parantavalla tarkoituksella (potilaat, joiden katsotaan soveltuvan kirurgisiin tai ablatiivisiin tekniikoihin tutkimushoidon jälkeen, eivät ole kelvollisia).
  5. Potilaiden, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, on täytettävä seuraavat kriteerit: heillä on patologisesti vahvistettu de novo DLBCL tai DLBCL, joka on transformoitu aiemmin diagnosoidusta indolentista lymfoomasta (esim. follikulaarisesta lymfoomasta) tai B-solujen indolentista non-Hodgkinin lymfoomasta (iNHL), jonka histologinen alatyyppi on rajoitettu FL-asteelle 1 , Grade 2 tai Grade 3a tai Grade 3b tai pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL), tai solmukkeen MZL tai ekstranodaalinen MZL Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 luokituksen määrittelemien kriteerien perusteella.
  6. Potilailla, joilla on DLBCL, on täytynyt saada vähintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa de novo tai transformoituneen DLBCL:n hoitoon, mukaan lukien vähintään yksi antrasykliinipohjainen kemoterapia (ellei se ole ehdottoman vasta-aiheista sydämen toimintahäiriön vuoksi, jolloin muita vaikuttavia aineita, kuten etoposidi , bendamustiinia tai gemsitabiinia on täytynyt antaa) yhdistettynä vähintään yhteen anti-CD20-immunoterapiahoitoon (esim. rituksimabi), ellei se ole vasta-aiheista vakavan toksisuuden vuoksi. Aiempi kantasolusiirto sallittiin; induktio, konsolidointi, kantasolujen kerääminen, valmisteleva hoito ja transplantaatio ± ylläpito pidettiin yhtenä hoitolinjana.

  7. Potilailla, joilla on B-solu iNHL, on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitolinja, mukaan lukien CD20-kohdistettu monoklonaalinen vasta-aine, eikä systeeminen hoito sisällä paikallista kenttäsädehoitoa rajoitetun vaiheen sairauden ja/tai H. Pylorin hävittämisen vuoksi.

     Huomaa, että kaikilla hematologisilla pahanlaatuisilla kasvaimilla on oltava dokumentoitu kliininen tai röntgenkuvaus etenemisestä ennen annostelua.

  8. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva leesio, joka määritellään seuraavasti:

     1. Potilaalla, jolla on kiinteitä kasvaimia, on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti ennen annostusta ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeissa, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) TT:llä tai MRI:llä ja joka sopii tarkkoihin toistuviin mittauksiin.
     2. B-NHL-potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdellä kaksiulotteisesti mitattavalla vauriolla, jonka solmukkeen pisin halkaisija on yli 1,5 cm (LDi) tai solmun ulkopuolinen vaurio > 1 cm LDi:ssä (Lugano 2014 -kriteerien mukaan).
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana tai ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (C1D1).
  10. Kuulon heikkenemistä, hiustenlähtöä ja pigmentaatiota lukuun ottamatta kaikki aiemman kasvaimia estävän hoidon aiheuttama toksisuus on palautunut asteeseen 1 tai alle (NCI-CTCAE-version 5.0 mukaan).
  11. Elinajanodote > 3 kuukautta.
  12. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä siitä lähtien, kun he ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksensa 180 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat premenopausaaliset naiset ja naiset 2 vuoden sisällä vaihdevuosien jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa.
  13. Miespuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia) on suostuttava kondomin käyttöön seksin aikana hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, eikä heillä ole aikomus tulla raskaaksi tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 180 päivän kuluessa viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. lääkettä ICF:n allekirjoituspäivästä alkaen.
  14. Koehenkilöillä tulee olla kykyä ja halukkuutta noudattaa tutkimusta ja seurata sitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

  1. Keskushermoston (CNS) metastaattinen sairaus, leptomeningeaalinen sairaus tai metastaattinen napanuoran puristus.
  2. Aiempi hoito ATR-estäjällä.

  3. Kohteet, joilla on B-NHL alla olevassa tilassa:

     1. DLBCL MALT-lymfooman kanssa.
     2. Yhdistelmälymfooma (Hodgkinin lymfooma + NHL).
     3. Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma.
  4. Aiempi hoito millä tahansa muulla tutkimustuotteella tai syövän systeemisellä hoidolla, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia tai muut syöpälääkkeet 21 päivän sisällä (tai ajanjakson aikana, jonka aikana tutkimusvalmiste tai systeeminen syöpähoito ei ole poistunut elimistöstä, esim. 5 "puoliintumisaikaa") ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta sen mukaan, kumpi on tutkijan arvioiden mukaan sopivin.
  5. Sädehoito laajalla säteilykentällä 28 päivän sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Koehenkilön on täytynyt toipua kaikesta säteilyyn liittyvästä toksisuudesta, eikä hän tarvitse kortikosteroideja.
  6. Aikaisempi suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten pääsyä) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää. Implantoitavan portin ja katetrin asettamisen jälkeen ei tarvitse odottaa.
  7. Potilaat, jotka saavat epävakaita tai kasvavia annoksia kortikosteroideja. Potilaiden, jotka saavat kortikosteroideja endokriinisten puutteiden tai sairauteensa liittyvien oireiden vuoksi (lukuun ottamatta keskushermoston sairautta), annoksen on oltava vakiintunut (tai pienennetty) vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  8. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, joka määritellään verenpaineeksi (BP) ≥150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta, epästabiili tai kompensoimaton hengitys- ja munuaissairaus, aktiiviset verenvuototaudit, allogeeniset kantasolut elinsiirto tai mikä tahansa kiinteä elinsiirto.
  9. Sinulla on aktiivisia tai aiempia autoimmuunisairauksia, jotka todennäköisesti uusiutuvat (kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, autoimmuuninen kilpirauhassairaus, vaskuliitti ja psoriaasi), tai sinulla on tällaisten sairauksien riski.
  10. Pleuraeffuusio tai perikardiaalieffuusio on huonosti hallinnassa (kliinisillä oireilla, effuusion vaihtelulla tai toistuvan tyhjennyksen, suun diureettien jne. tarpeella) seulonnassa. Askites, joka voidaan havaita fyysisessä tarkastuksessa, tai askitesta johtuvia kliinisiä oireita tai jotka vaativat erityistä hoitoa, kuten toistuvaa vedenpoistoa, intraperitoneaalista lääkeinfuusiota jne. tutkimusta voidaan harkita mukaan ottamista).
  11. Aktiivinen infektio mukaan lukien hepatiitti B ja/tai hepatiitti C (HBV-DNA tai HCV-RNA havaittu normaalin alarajan yläpuolella [LLN] paikallisessa laboratoriossa, vastaavasti).
  12. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
  13. Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä 14 päivän sisällä ennen C1D1:tä; kuitenkin näiden aineiden profylaktinen käyttö on hyväksyttävää (mukaan lukien parenteraalinen).
  14. Autologinen kantasolusiirto < 6 kuukautta tai CAR-T-soluinfuusio < 6 kuukautta ennen C1D1:tä.
  15. Allogeenisen kantasolusiirron historia.

  16. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

      1. Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ≤3 kuukautta ennen C1D1:tä.
      2. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin asteen 3 tai sitä korkeammalla).
      3. Hallitsematon rytmihäiriö tai verenpainetauti; labiili hypertensio tai huono verenpainetta alentava hoito.
      4. Lähtötason vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen LLN:n tai < 50 %, jos se on arvioitu sydämen kaikututkimuksella (ECHO), tai lähtötason LVEF alle laitoksen LLN:n, jos se on arvioitu moniportaisella hankinnalla (MUGA).

  17. Riittämätön luuydinreservi (14 päivän sisällä) tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

      1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 × 109/l
      2. Verihiutalemäärä <100 × 109/l
      3. Hemoglobiini <90 g/l Huomaa, että verihiutaleiden siirrot 7 päivän sisällä, punasolujen siirrot 14 päivän sisällä, hematopoieettiset kasvutekijät 7 päivän sisällä (G-CSF tai erytropoietiini) eivät ole sallittuja ennen näiden laboratorioarvojen saamista.
      1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
      2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 kertaa ULN
      3. Kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN
      4. Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
      1. Seerumin albumiini <30 g/l
      2. Koagulaatio: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 2,0, protrombiiniaika (PT) > 1,5 × ULN
  18. Kohteen kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa vaatimusta suun kautta annettavasta lääkkeestä tai maha-suolikanavan sairaus, esim. refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, mikä tahansa akuutti tai krooninen maha-suolikanavan sairaus, kyvyttömyys niellä formuloitua tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän ATG-018:n imeytyminen.
  19. Aiempi yliherkkyys jollekin ATG-018:n tai näiden lääkkeiden apuaineille tai allergisia reaktioita, jotka johtuvat lääkkeistä, joiden kemiallinen rakenne tai luokka on samanlainen kuin ATG-018.
  20. Mikä tahansa krooninen tai hallitsematon dermatologinen sairaus, johon tutkimushoitojen mahdollinen ihotoksisuus vaikuttaa haitallisesti.
  21. Tutkijan arvio, jonka mukaan tutkittavan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos tutkittava ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
  22. Muut primaariset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka kehittyivät 2 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat pahanlaatuiset kasvaimet radikaalin hoidon jälkeen (kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ , jne).
  23. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.
  24. Koehenkilöt saivat minkä tahansa elävän heikennetyn rokotuksen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  25. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta tai sairaudesta, joka voisi hämmentää tutkimuksen tuloksia tai tutkijan mielestä ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua.