Studie léčby ATG-018 (ATR inhibitorem) u pacientů s pokročilými solidními nádory a hematologickými malignitami (ATRIUM)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohly zapsat do této studie:

  1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzami.
  2. Stáří minimálně 18 let.
  3. Po dokončení úrovně dávky 3 budou subjekty muset prokázat defekt v jednom nebo více genech DDR, jako jsou: ATM (včetně ztráty proteinu ATM pomocí IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D nebo jiné příbuzné geny podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorem Medical Monitor; Nebo mutace v dráze p53/dráze MYC.
  4. Subjekty se solidním nádorem musí splňovat následující kritéria: histologické nebo cytologické potvrzení solidního nádoru a progredovali navzdory standardní léčbě nebo netolerují standardní léčbu nebo mají nádor, pro který neexistuje standardní léčba. ) existuje. Lokálně recidivující onemocnění nesmí být přístupné k chirurgické resekci nebo radioterapii s kurativním záměrem (subjekty, které jsou považovány za vhodné pro chirurgické nebo ablační techniky po downstagingu se studijní léčbou, nejsou způsobilé).
  5. Subjekty s hematologickými malignitami musí splňovat následující kritéria: mít patologicky potvrzený de novo DLBCL nebo DLBCL transformovaný z dříve diagnostikovaného indolentního lymfomu (např. folikulární lymfom) nebo indolentního non-Hodgkinova lymfomu B-buněk (iNHL) s histologickým podtypem omezeným na FL stupeň 1 , stupeň 2 nebo stupeň 3a nebo stupeň 3b nebo lymfom okrajové zóny sleziny (MZL) nebo uzlinový MZL nebo extranodální MZL na základě kritérií stanovených klasifikací Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016.
  6. Subjekty s DLBCL musely podstoupit alespoň 2 předchozí systémové režimy pro léčbu jejich de novo nebo transformovaného DLBCL včetně alespoň 1 cyklu chemoterapie na bázi antracyklinů (pokud není absolutně kontraindikována z důvodu srdeční dysfunkce, v takovém případě jiné aktivní látky, jako je etoposid musí být podán bendamustin nebo gemcitabin) v kombinaci s alespoň 1 léčbou anti-CD20 imunoterapií (např. rituximabem), pokud není kontraindikováno z důvodu závažné toxicity. Předchozí transplantace kmenových buněk byla povolena; indukce, konsolidace, odběr kmenových buněk, preparativní režim a transplantace ± udržovací léčba byly považovány za jednu linii terapie.

  7. Subjekty s B-buněčnou iNHL musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie zahrnující CD20-cílenou monoklonální protilátku a systémová terapie nezahrnuje lokální radioterapii v omezeném stádiu onemocnění a/nebo eradikaci H. pylori.

     Vezměte prosím na vědomí, že všechny hematologické malignity musí mít před podáním zdokumentovaný klinický nebo rentgenový důkaz progrese.

  8. Subjekty musí mít měřitelnou lézi definovanou níže:

     1. Subjekt se solidními nádory musí mít alespoň 1 lézi, předtím neozářenou, kterou lze přesně změřit před dávkou jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí CT nebo MRI a které je vhodný pro přesná opakovaná měření.
     2. Subjekt s B-NHL musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno alespoň jednou dvourozměrně měřitelnou lézí s uzlem > 1,5 cm v nejdelším průměru (LDi) nebo extranodální lézí > 1 cm v LDi (podle kritérií Lugano 2014).
  9. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů nebo před první dávkou studijní léčby (C1D1).
  10. Kromě ztráty sluchu, alopecie a pigmentace se veškerá toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií vrátila na stupeň 1 nebo nižší (podle NCI-CTCAE verze 5.0).
  11. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
  12. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Ženy ve fertilním věku zahrnují premenopauzální ženy a ženy do 2 let po menopauze. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.
  13. Muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí souhlasit s používáním kondomů během sexu se ženami ve fertilním věku a nemají v plánu ženu oplodnit během užívání studovaného léku a do 180 dnů po poslední dávce studie lék od data podpisu ICF.
  14. Subjekty by měly mít schopnost a ochotu vyhovět studii a sledovat ji.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se do této studie nemohou přihlásit:

  1. Metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeální onemocnění nebo metastatická komprese míchy.
  2. Předchozí léčba inhibitorem ATR.

  3. Subjekty s B-NHL v níže uvedeném stavu:

     1. DLBCL s MALT lymfomem.
     2. Kompozitní lymfom (Hodgkinův lymfom + NHL).
     3. Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom.
  4. Předchozí léčba jakýmkoli jiným hodnoceným přípravkem nebo protinádorovou systémovou terapií včetně chemoterapie, imunoterapie nebo jiných protinádorových látek během 21 dnů (nebo během období, během kterého hodnocený přípravek nebo systémová protinádorová léčba nebyly z těla odstraněny, např. 5 „poločasy“) první dávky studijní léčby, podle toho, která z nich je podle zkoušejícího nejvhodnější.
  5. Radioterapie se širokým polem záření do 28 dnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 14 dnů od první dávky studijní léčby. Subjekt se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nevyžadující kortikosteroidy.
  6. Předchozí velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) do 28 dnů po první dávce studované léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění implantovatelného portu a katétru není nutné žádné čekání.
  7. Subjekty, které dostávají nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů. U pacientů užívajících kortikosteroidy pro endokrinní deficity nebo symptomy související s jejich onemocněním (s výjimkou onemocnění centrálního nervového systému) musí být dávka stabilizována (nebo snížena) po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
  8. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze definované jako krevní tlak (TK) ≥150/95 mmHg navzdory lékařské terapii, nestabilní nebo nekompenzované respirační a renální onemocnění, aktivní krvácivá onemocnění, alogenní kmenové buňky transplantace nebo transplantace jakéhokoli pevného orgánu.
  9. Máte aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění, která se pravděpodobně opakují (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida a lupénka), nebo jsou takovým onemocněním ohroženi.
  10. Špatně kontrolovaný pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek (s klinickými příznaky, kolísáním výpotku nebo potřebou opakované drenáže, perorálních diuretik atd.) při screeningu. Ascites, který lze detekovat při fyzikálním vyšetření, nebo klinické příznaky způsobené ascitem, nebo které vyžadují speciální léčbu, jako je opakovaná drenáž, intraperitoneální infuze léků atd., při screeningu (Subjekty s malým množstvím ascitu, které lze detekovat pouze zobrazením vyšetření lze zvážit pro zařazení).
  11. Aktivní infekce včetně hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (HBV-DNA nebo HCV-RNA detekovaná místní laboratoří nad dolní hranicí normálu [LLN]).
  12. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  13. Aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 14 dnů před C1D1; profylaktické použití těchto činidel je však přijatelné (včetně parenterálního).
  14. Autologní transplantace kmenových buněk < 6 měsíců nebo infuze CAR-T buněk < 6 měsíců před C1D1.
  15. Historie alogenní transplantace kmenových buněk.

  16. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

      1. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před C1D1.
      2. Klinicky významné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání s New York Heart Association stupněm 3 nebo vyšším).
      3. nekontrolovaná arytmie nebo hypertenze; labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná compliance s antihypertenzním režimem.
      4. Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod LLN instituce nebo < 50 %, pokud je hodnocena pomocí echokardiogramu (ECHO), nebo výchozí LVEF pod LLN instituce, pokud je hodnocena skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

  17. Nedostatečná zásoba kostní dřeně (do 14 dnů) nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

      1. Absolutní počet neutrofilů <1,5 × 109/l
      2. Počet krevních destiček <100 × 109/l
      3. Hemoglobin <90 g/l Upozorňujeme, že před získáním těchto laboratorních hodnot nejsou povoleny transfuze krevních destiček do 7 dnů, transfuze červených krvinek do 14 dnů, hematopoetické růstové faktory do 7 dnů (G-CSF nebo erytropoetin).
      1. Alaninaminotransferáza (ALT) >2,5násobek horní hranice normálu (ULN)
      2. Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5krát ULN
      3. Celkový bilirubin >1,5krát ULN
      4. Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN
      1. Sérový albumin <30 g/l
      2. Koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >2,0, protrombinový čas (PT) >1,5×ULN
  18. Neschopnost nebo neochota subjektu splnit požadavek na perorální podání léku nebo přítomnost gastrointestinálního onemocnění, např. refrakterní nevolnost a zvracení, jakékoli akutní nebo chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpce ATG-018.
  19. Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli pomocnou látku ATG-018 nebo těchto léčivých přípravků nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných lékům s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako ATG-018.
  20. Jakýkoli chronický nebo nekontrolovaný dermatologický stav, který bude nepříznivě ovlivněn potenciální kožní toxicitou studijní léčby.
  21. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by subjekt dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
  22. Jiné primární malignity se vyvinuly během 2 let před prvním podáním studovaného léku, kromě lokálně léčitelných malignit po radikální léčbě (jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu , atd).
  23. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
  24. Subjekty obdržely jakoukoli živou oslabenou vakcinaci během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
  25. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu nebo onemocnění, které by mohly zkreslit výsledky studie, nebo podle názoru zkoušejícího není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit.