En studie av ATG-018 (ATR-hämmare) behandling hos patienter med avancerade solida tumörer och hematologiska maligniteter (ATRIUM)

Inklusionskriterier:

• Ämnen måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade att anmäla sig till denna studie:

  1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
  2. Ålder minst 18 år.
  3. Efter avslutad dosnivå 3 måste försökspersonerna visa en defekt i en eller flera DDR-gener såsom: ATM (inklusive ATM-proteinförlust genom IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller andra relaterade gener enligt utredarens gottfinnande i samråd med sponsor Medical Monitor; Eller mutationer i p53-vägen/MYC-vägen.
  4. Patienter med solid tumör måste uppfylla följande kriterier: histologisk eller cytologisk bekräftelse av en solid tumör och har utvecklats trots standardterapi(er), eller är intoleranta mot standardterapi(er), eller har en tumör för vilken ingen standardterapi(er) ) existerar. Lokalt återkommande sjukdomar får inte vara mottagliga för kirurgisk resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt (försökspersoner som anses lämpliga för kirurgiska eller ablativa tekniker efter nedstegning med studiebehandling är inte berättigade).
  5. Försökspersoner med hematologiska maligniteter måste uppfylla följande kriterier: ha patologiskt bekräftad de novo DLBCL eller DLBCL transformerad från tidigare diagnostiserat indolent lymfom (t.ex. follikulärt lymfom) eller B-cells indolent non-Hodgkins lymfom (iNHL) med histologisk subtyp begränsad till FL grad 1 , grad 2, eller grad 3a, eller grad 3b, eller mjältens marginalzon lymfom (MZL), eller nodal MZL, eller extranodal MZL baserat på kriterier fastställda av Världshälsoorganisationen (WHO) 2016 klassificering.
  6. Patienter med DLBCL måste ha fått minst 2 tidigare systemiska regimer för behandling av deras de novo eller transformerade DLBCL inklusive minst 1 kur av antracyklinbaserad kemoterapi (såvida det inte är absolut kontraindicerat på grund av hjärtdysfunktion, i vilket fall andra aktiva medel som etoposid , bendamustin eller gemcitabin måste ha getts) kombinerat med minst 1 kur anti-CD20-immunterapi (t.ex. rituximab), såvida det inte är kontraindicerat på grund av allvarlig toxicitet. Tidigare stamcellstransplantation var tillåten; induktion, konsolidering, stamcellsinsamling, preparativ regim och transplantation ± underhåll betraktades som en enda behandlingslinje.

  7. Patienter med B-cell iNHL måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje inklusive en CD20-riktad monoklonal antikropp, och systemisk terapi inkluderar inte lokalt involverad fältstrålbehandling för sjukdom i begränsad stadium och/eller H. Pylori-utrotning.

     Observera att alla hematologiska maligniteter måste ha dokumenterade kliniska eller radiografiska tecken på progressiv före dosering.

  8. Försökspersonerna måste ha en mätbar lesion som definieras enligt nedan:

     1. Försöksperson med solida tumörer måste ha minst 1 lesion, inte tidigare bestrålad, som exakt kan mätas vid fördos som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥15 mm) med CT eller MRI och som är lämplig för exakta upprepade mätningar.
     2. Patient med B-NHL måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen av minst en tvådimensionellt mätbar lesion som noder >1,5 cm i längsta diameter (LDi) eller extranodal lesion >1 cm i LDi (enligt Lugano 2014-kriterierna).
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 utan försämring under de föregående 2 veckorna, eller före den första dosen av studiebehandlingen (C1D1).
  10. Förutom hörselnedsättning, alopeci och pigmentering har all toxicitet som orsakats av tidigare antitumörterapi återhämtat sig till grad 1 eller lägre (enligt NCI-CTCAE version 5.0).
  11. Förväntad livslängd >3 månader.
  12. Män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmedel från att de undertecknat det informerade samtycket till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder inkluderar premenopausala kvinnor och kvinnor inom 2 år efter klimakteriet. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.
  13. Manliga försökspersoner (inklusive de som har genomgått vasektomi) måste samtycka till användning av kondom under sex med kvinnor i fertil ålder och har inga planer på att impregnera kvinnan under användningen av studieläkemedlet och inom 180 dagar efter den sista dosen av studien läkemedel från dagen för undertecknandet av ICF.
  14. Försökspersonerna bör ha förmåga och vilja att följa studien och följa upp.

Exklusions kriterier:

• Ämnen som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigade att anmäla sig till denna studie:

  1. Metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), leptomeningeal sjukdom eller metastaserad sladdkompression.
  2. Tidigare behandling med ATR-hämmare.

  3. Försökspersoner med B-NHL i tillståndet enligt nedan:

     1. DLBCL med MALT-lymfom.
     2. Komposit lymfom (Hodgkins lymfom + NHL).
     3. Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom.
  4. Tidigare terapi med någon annan prövningsprodukt eller systemisk anticancerbehandling inklusive kemoterapi, immunterapi eller andra anticancermedel inom 21 dagar (eller inom en period under vilken prövningsprodukten eller systemisk anticancerbehandling inte har avlägsnats från kroppen, t.ex. 5 'halveringstider') av den första dosen av studiebehandlingen, beroende på vilken som är lämpligast enligt utredarens bedömning.
  5. Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 28 dagar, eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersonen måste ha återhämtat sig från all strålningsrelaterad toxicitet, utan behov av kortikosteroider.
  6. Föregående större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar. Ingen väntan krävs efter implanterbar port och kateterplacering.
  7. Försökspersoner som får instabila eller ökande doser av kortikosteroider. För patienter som får kortikosteroider för endokrina brister eller symtom associerade med deras sjukdom (exklusive sjukdom i centrala nervsystemet), måste dosen ha stabiliserats (eller minskat) i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
  8. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni definierad som ett blodtryck (BP) ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling, instabil eller okompenserad andnings- och njursjukdom, aktiva blödningssjukdomar, allogen stamcell transplantation eller någon solid organtransplantation.
  9. Har aktiva eller tidigare autoimmuna sjukdomar som sannolikt kommer att återkomma (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit och psoriasis), eller riskerar att drabbas av sådana sjukdomar.
  10. Dåligt kontrollerad av pleurautgjutning eller perikardiell utgjutning (med kliniska symtom, fluktuation av effusion eller behov av upprepad dränering, orala diuretika, etc) vid screening. Ascites som kan upptäckas vid fysisk undersökning, eller kliniska symtom orsakade av ascites, eller som kräver särskild behandling, såsom upprepad dränering, intraperitoneal läkemedelsinfusion, etc, vid screening (försökspersoner med en liten mängd ascites som endast kan upptäckas genom bildbehandling undersökning kan övervägas för inkludering).
  11. Aktiv infektion inklusive hepatit B och/eller hepatit C (HBV-DNA eller HCV-RNA detekterat över den nedre normalgränsen [LLN] av lokalt laboratorium, respektive).
  12. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  13. Aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom 14 dagar före C1D1; dock är profylaktisk användning av dessa medel acceptabel (inklusive parenteral).
  14. Autolog stamcellstransplantation < 6 månader eller CAR-T-cellsinfusion < 6 månader före C1D1.
  15. Historik om allogen stamcellstransplantation.

  16. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

      1. Instabil angina eller akut hjärtinfarkt ≤3 månader före C1D1.
      2. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association grad 3 eller högre).
      3. Okontrollerad arytmi eller hypertoni; historia av labil hypertoni eller dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim.
      4. Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionens LLN eller <50 % om den bedöms med ekokardiogram (ECHO), eller baslinje-LVEF under institutionens LLN om den bedöms genom multipel gated acquisition scan (MUGA).

  17. Otillräcklig benmärgsreserv (inom 14 dagar) eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

      1. Absolut antal neutrofiler <1,5 × 109/L
      2. Trombocytantal <100 × 109/L
      3. Hemoglobin <90 g/L Observera att blodplättstransfusioner inom 7 dagar, röda blodkroppar inom 14 dagar, hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 7 dagar (G-CSF eller erytropoietin) inte är tillåtna innan dessa laboratorievärden erhålls.
      1. Alaninaminotransferas (ALT) >2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
      2. Aspartataminotransferas (ASAT) >2,5 gånger ULN
      3. Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN
      4. Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN
      1. Serumalbumin <30 g/L
      2. Koagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) >2,0, protrombintid (PT) >1,5×ULN
  18. Personens oförmåga eller ovilja att uppfylla kravet på oral administrering av läkemedel eller närvaro av ett gastrointestinalt tillstånd, t.ex. refraktärt illamående och kräkningar, någon akut eller kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle utesluta adekvat tarmresektion. absorption av ATG-018.
  19. Historik med överkänslighet mot något hjälpämne av ATG-018 eller dessa läkemedel eller historik med allergiska reaktioner tillskrivna läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som ATG-018.
  20. Varje kroniskt eller okontrollerat dermatologiskt tillstånd som kommer att påverkas negativt av den potentiella hudtoxiciteten av studiebehandlingen/behandlingarna.
  21. Utredarens bedömning att försökspersonen inte ska delta i studien om försökspersonen sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav.
  22. Andra primära maligniteter utvecklades inom 2 år före den första administreringen av studieläkemedlet, förutom lokalt botade maligniteter efter radikal behandling (såsom basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst , etc).
  23. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.
  24. Försökspersonerna fick någon levande försvagad vaccination inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
  25. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd eller sjukdom som kan förvirra studiens resultat eller, enligt utredarens åsikt, inte är i försökspersonens bästa intresse att delta.