Un estudio del tratamiento con ATG-018 (inhibidor de ATR) en pacientes con tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas (ATRIUM)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en este estudio:

  1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
  2. Edad mínima de 18 años.
  3. Después de completar el nivel de dosis 3, los sujetos deberán demostrar un defecto en uno o más genes DDR como: ATM (incluida la pérdida de proteína ATM por IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D u otros genes relacionados a discreción del investigador en consulta con el patrocinador Medical Monitor; O mutaciones en la vía p53/vía MYC.
  4. Los sujetos con tumor sólido deben cumplir los siguientes criterios: confirmación histológica o citológica de un tumor sólido, y han progresado a pesar de la(s) terapia(s) estándar, o son intolerantes a la(s) terapia(s) estándar, o tienen un tumor para el cual no hay terapia(s) estándar ) existe. La enfermedad localmente recurrente no debe ser susceptible de resección quirúrgica o radioterapia con intención curativa (no son elegibles los sujetos que se consideran aptos para técnicas quirúrgicas o ablativas después de la reducción del estadio con el tratamiento del estudio).
  5. Los sujetos con neoplasias malignas hematológicas deben cumplir los siguientes criterios: tener DLBCL de novo confirmado patológicamente o DLBCL transformado a partir de un linfoma indolente previamente diagnosticado (p. ej., linfoma folicular) o linfoma no Hodgkin indolente de células B (iNHL) con subtipo histológico limitado a FL Grado 1 , Grado 2, o Grado 3a, o Grado 3b, o linfoma de la zona marginal esplénica (MZL), o MZL ganglionar, o MZL extraganglionar según los criterios establecidos por la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  6. Los sujetos con DLBCL deben haber recibido al menos 2 regímenes sistémicos previos para el tratamiento de su DLBCL de novo o transformado, incluido al menos 1 curso de quimioterapia basada en antraciclinas (a menos que esté absolutamente contraindicado debido a una disfunción cardíaca, en cuyo caso otros agentes activos como etopósido , bendamustina o gemcitabina) combinado con al menos 1 curso de inmunoterapia anti-CD20 (p. ej., rituximab), a menos que esté contraindicado debido a una toxicidad grave. Se permitió el trasplante previo de células madre; la inducción, la consolidación, la recolección de células madre, el régimen preparatorio y el trasplante ± mantenimiento se consideraron una sola línea de terapia.

  7. Los sujetos con iNHL de células B deben haber recibido al menos una línea de terapia previa que incluya un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20, y la terapia sistémica no incluye radioterapia local del campo afectado para la enfermedad en etapa limitada o la erradicación de H. Pylori.

     Tenga en cuenta que todas las neoplasias malignas hematológicas deben tener evidencia clínica o radiográfica documentada de progresión antes de la dosificación.

  8. Los sujetos deben tener una lesión medible definida de la siguiente manera:

     1. El sujeto con tumores sólidos debe tener al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión antes de la dosis como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥15 mm) con CT o MRI y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
     2. El sujeto con LNH-B debe tener una enfermedad medible definida por al menos una lesión medible bidimensionalmente que tenga un ganglio >1,5 cm de diámetro más largo (LDi) o una lesión extraganglionar >1 cm en LDi (según los Criterios de Lugano 2014).
  9. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores o antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (C1D1).
  10. A excepción de la pérdida de audición, la alopecia y la pigmentación, toda la toxicidad causada por la terapia antitumoral previa se ha recuperado a Grado 1 o menos (según NCI-CTCAE versión 5.0).
  11. Esperanza de vida > 3 meses.
  12. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticonceptivos efectivos desde que firman el consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los 2 años posteriores a la menopausia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
  13. Los sujetos masculinos (incluidos aquellos que se hayan sometido a una vasectomía) deben dar su consentimiento para el uso de condones durante las relaciones sexuales con mujeres en edad fértil y no tener planes de embarazar a la mujer durante el uso del fármaco del estudio y dentro de los 180 días posteriores a la última dosis del estudio. medicamento a partir de la fecha de firma del ICF.
  14. Los sujetos deben tener la capacidad y la voluntad de cumplir con el estudio y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para inscribirse en este estudio:

  1. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeníngea o compresión metastásica del cordón umbilical.
  2. Tratamiento previo con inhibidor de ATR.

  3. Sujetos con B-NHL en la siguiente condición:

     1. DLBCL con linfoma MALT.
     2. Linfoma compuesto (linfoma de Hodgkin + LNH).
     3. Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes.
  4. Terapia previa con cualquier otro producto en investigación o terapia sistémica contra el cáncer, incluida la quimioterapia, inmunoterapia u otros agentes contra el cáncer dentro de los 21 días (o dentro de un período durante el cual el producto en investigación o el tratamiento contra el cáncer sistémico no se haya eliminado del cuerpo, por ejemplo, un período de 5 'vidas medias') de la primera dosis del tratamiento del estudio, la que sea más adecuada a juicio del investigador.
  5. Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de los 28 días, o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El sujeto debe haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación y no requerir corticosteroides.
  6. Cirugía mayor previa (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del catéter y el puerto implantable.
  7. Sujetos que reciben dosis inestables o crecientes de corticosteroides. Para los pacientes que reciben corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados a su enfermedad (excluyendo la enfermedad del sistema nervioso central), la dosis debe haberse estabilizado (o reducido) durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  8. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) ≥150/95 mmHg a pesar de la terapia médica, enfermedad respiratoria y renal inestable o no compensada, enfermedades hemorrágicas activas, células madre alogénicas trasplante, o cualquier trasplante de órgano sólido.
  9. Tiene enfermedades autoinmunes activas o previas que probablemente recurran (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis y psoriasis), o tiene riesgo de padecer dichas enfermedades.
  10. Derrame pleural o pericárdico mal controlado (con síntomas clínicos, fluctuación del derrame o necesidad de drenaje repetido, diuréticos orales, etc.) en el cribado. Ascitis que se puede detectar en el examen físico, o síntomas clínicos causados ​​por la ascitis, o que requieren un tratamiento especial, como drenaje repetido, infusión intraperitoneal de medicamentos, etc., en la selección (Sujetos con una pequeña cantidad de ascitis que solo se puede detectar mediante imágenes examen puede ser considerado para su inclusión).
  11. Infección activa que incluye hepatitis B y/o hepatitis C (ADN-VHB o ARN-VHC detectados por encima del límite inferior normal [LLN] por laboratorio local, respectivamente).
  12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  13. Infección activa que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de los 14 días anteriores a C1D1; sin embargo, el uso profiláctico de estos agentes es aceptable (incluso parenteral).
  14. Trasplante autólogo de células madre < 6 meses o infusión de células CAR-T < 6 meses antes de C1D1.
  15. Historia del trasplante alogénico de células madre.

  16. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

      1. Angina inestable o infarto agudo de miocardio ≤3 meses antes de C1D1.
      2. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con grado 3 o superior de la New York Heart Association).
      3. Arritmia no controlada o hipertensión; antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo.
      4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial por debajo del LLN de la institución o <50% si se evalúa mediante ecocardiograma (ECHO), o FEVI inicial por debajo del LLN de la institución si se evalúa mediante exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA).

  17. Reserva inadecuada de médula ósea (dentro de los 14 días) o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

      1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 109/L
      2. Recuento de plaquetas <100 × 109/L
      3. Hemoglobina <90 g/L Tenga en cuenta que no se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días, transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 14 días, factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días (G-CSF o eritropoyetina) antes de obtener estos valores de laboratorio.
      1. Alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el límite superior normal (ULN)
      2. Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces ULN
      3. Bilirrubina total >1,5 veces ULN
      4. Creatinina >1,5 veces el ULN concurrente con depuración de creatinina <50 ml/min (medida o calculada mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN
      1. Albúmina sérica <30 g/L
      2. Coagulación: índice internacional normalizado (INR) >2,0, tiempo de protrombina (PT) >1,5×ULN
  18. Incapacidad o falta de voluntad del sujeto para cumplir con el requisito de administración oral del fármaco o presencia de una afección gastrointestinal, p. ej., náuseas y vómitos refractarios, cualquier enfermedad gastrointestinal aguda o crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o una resección intestinal significativa previa que impediría una adecuada absorción de ATG-018.
  19. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier excipiente de ATG-018 o estos medicamentos o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a medicamentos con una estructura química o clase similar a ATG-018.
  20. Cualquier afección dermatológica crónica o no controlada que se verá afectada negativamente por la posible toxicidad cutánea de los tratamientos del estudio.
  21. Juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
  22. Otras neoplasias malignas primarias desarrolladas en los 2 años anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, excepto las neoplasias malignas localmente curables después de un tratamiento radical (como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama). , etc).
  23. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
  24. Los sujetos recibieron cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  25. Historial o evidencia actual de cualquier condición o enfermedad que pudiera confundir los resultados del estudio o, en la opinión del investigador, no es lo mejor para el sujeto para participar.