Uno studio sul trattamento con ATG-018 (inibitore ATR) in pazienti con tumori solidi avanzati e neoplasie ematologiche (ATRIUM)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per potersi iscrivere a questo studio:

  1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
  2. Età minima 18 anni.
  3. Dopo il completamento del livello di dose 3, i soggetti dovranno dimostrare un difetto in uno o più geni DDR come: ATM (inclusa la perdita di proteine ​​ATM da IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D o altri geni correlati a discrezione dello sperimentatore in consultazione con lo sponsor Medical Monitor; O mutazioni nella via p53/via MYC.
  4. I soggetti con tumore solido devono soddisfare i seguenti criteri: conferma istologica o citologica di un tumore solido, e sono progrediti nonostante la/e terapia/e standard, o sono intolleranti alla/e terapia/e standard, o hanno un tumore per il quale nessuna terapia/e standard ) esiste. La malattia localmente recidivante non deve essere suscettibile di resezione chirurgica o radioterapia con intento curativo (i soggetti considerati idonei per tecniche chirurgiche o ablative a seguito di down-staging con trattamento in studio non sono ammissibili).
  5. I soggetti con neoplasie ematologiche devono soddisfare i seguenti criteri: avere DLBCL de novo confermato patologicamente o DLBCL trasformato da linfoma indolente precedentemente diagnosticato (p. es., linfoma follicolare) o linfoma non-Hodgkin indolente a cellule B (iNHL) con sottotipo istologico limitato a FL Grado 1 , Grado 2, o Grado 3a, o Grado 3b, o linfoma splenico della zona marginale (MZL), o MZL nodale o MZL extranodale in base ai criteri stabiliti dalla classificazione 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
  6. I soggetti con DLBCL devono aver ricevuto almeno 2 precedenti regimi sistemici per il trattamento del loro DLBCL de novo o trasformato, incluso almeno 1 ciclo di chemioterapia a base di antracicline (a meno che non sia assolutamente controindicato a causa di disfunzione cardiaca, nel qual caso altri agenti attivi come etoposide , bendamustina o gemcitabina) in combinazione con almeno 1 ciclo di immunoterapia anti-CD20 (p. es., rituximab), a meno che non sia controindicato a causa della grave tossicità. Era consentito il precedente trapianto di cellule staminali; induzione, consolidamento, raccolta di cellule staminali, regime preparatorio e trapianto ± mantenimento sono stati considerati un'unica linea di terapia.

  7. I soggetti con iLNHL a cellule B devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia comprendente un anticorpo monoclonale mirato al CD20 e la terapia sistemica non include la radioterapia locale del campo coinvolto per la malattia in stadio limitato e/o l'eradicazione di H. Pylori.

     Si prega di notare che tutte le neoplasie ematologiche devono avere prove cliniche o radiografiche documentate di progressione prima della somministrazione.

  8. I soggetti devono avere una lesione misurabile definita come di seguito:

     1. Il soggetto con tumori solidi deve avere almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata a pre dose come ≥10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto ≥15 mm) con TC o RM e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.
     2. Il soggetto con B-NHL deve avere una malattia misurabile come definita da almeno una lesione misurabile bidimensionalmente quel nodo> 1,5 cm di diametro più lungo (LDi) o lesione extranodale> 1 cm in LDi (secondo i criteri di Lugano 2014).
  9. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) senza alcun peggioramento nelle 2 settimane precedenti o prima della prima dose del trattamento in studio (C1D1).
  10. Fatta eccezione per la perdita dell'udito, l'alopecia e la pigmentazione, tutta la tossicità causata dalla precedente terapia antitumorale è tornata al grado 1 o inferiore (secondo la versione 5.0 dell'NCI-CTCAE).
  11. Aspettativa di vita > 3 mesi.
  12. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi efficaci da firmare il consenso informato a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile includono donne in premenopausa e donne entro 2 anni dalla menopausa. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
  13. I soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomia) devono acconsentire all'uso del preservativo durante i rapporti sessuali con donne in età fertile e non hanno intenzione di mettere incinta la donna durante l'uso del farmaco in studio ed entro 180 giorni dall'ultima dose dello studio farmaco dalla data di firma dell'ICF.
  14. I soggetti dovrebbero avere la capacità e la volontà di aderire allo studio e al follow-up.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non possono iscriversi a questo studio:

  1. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC), malattia leptomeningea o compressione metastatica del midollo.
  2. Precedente trattamento con inibitore ATR.

  3. Soggetti con B-NHL nelle seguenti condizioni:

     1. DLBCL con linfoma MALT.
     2. Linfoma composito (linfoma di Hodgkin + NHL).
     3. Linfoma primario del mediastino (timico) a grandi cellule B.
  4. Terapia precedente con qualsiasi altro prodotto sperimentale o terapia sistemica antitumorale inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia o altri agenti antitumorali entro 21 giorni (o entro un periodo durante il quale il prodotto sperimentale o il trattamento antitumorale sistemico non è stato eliminato dall'organismo, ad es. 5 "emivite") della prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale sia la più appropriata secondo il giudizio dello sperimentatore.
  5. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 28 giorni o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Il soggetto deve essersi ripreso da tutta la tossicità correlata alle radiazioni, non necessitando di corticosteroidi.
  6. - Precedente intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port impiantabile e del catetere.
  7. Soggetti che ricevono dosi instabili o crescenti di corticosteroidi. Per i pazienti che ricevono corticosteroidi per carenze endocrine o sintomi associati alla loro malattia (esclusa la malattia del sistema nervoso centrale), la dose deve essere stata stabilizzata (o ridotta) per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  8. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa l'ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (BP) ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica, malattia respiratoria e renale instabile o non compensata, malattie emorragiche attive, cellule staminali allogeniche trapianto o qualsiasi trapianto di organi solidi.
  9. Avere malattie autoimmuni attive o precedenti che possono ripresentarsi (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune della tiroide, vasculite e psoriasi) o sono a rischio di tali malattie.
  10. Scarso controllo del versamento pleurico o del versamento pericardico (con sintomi clinici, fluttuazione del versamento o necessità di ripetuti drenaggi, diuretici orali, ecc.) allo screening. Ascite che può essere rilevata all'esame obiettivo, o sintomi clinici causati da ascite, o che richiedono un trattamento speciale, come drenaggio ripetuto, infusione intraperitoneale di farmaci, ecc., allo screening (soggetti con una piccola quantità di ascite che può essere rilevata solo mediante imaging l'esame può essere considerato per l'inclusione).
  11. Infezione attiva inclusa l'epatite B e/o l'epatite C (rispettivamente HBV-DNA o HCV-RNA rilevati al di sopra del limite inferiore della norma [LLN] dal laboratorio locale).
  12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  13. Infezione attiva che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 14 giorni prima di C1D1; tuttavia, l'uso profilattico di questi agenti è accettabile (incluso quello parenterale).
  14. Trapianto di cellule staminali autologhe <6 mesi o infusione di cellule CAR-T <6 mesi prima di C1D1.
  15. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche.

  16. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

      1. Angina instabile o infarto miocardico acuto ≤3 mesi prima di C1D1.
      2. Malattia cardiaca clinicamente significativa (p. es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con grado 3 o superiore della New York Heart Association).
      3. Aritmia incontrollata o ipertensione; storia di ipertensione labile o scarsa compliance con un regime antipertensivo.
      4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore all'LLN dell'istituto o <50% se valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o LVEF al basale al di sotto dell'LLN dell'istituto se valutata mediante scansione di acquisizione con gating multiplo (MUGA).

  17. Riserva inadeguata di midollo osseo (entro 14 giorni) o funzione d'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

      1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5 × 109/L
      2. Conta piastrinica <100 × 109/L
      3. Emoglobina <90 g/L Si prega di notare che le trasfusioni di piastrine entro 7 giorni, trasfusioni di globuli rossi entro 14 giorni, fattori di crescita ematopoietici entro 7 giorni (G-CSF o eritropoietina) non sono consentite prima di ottenere questi valori di laboratorio.
      1. Alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
      2. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte ULN
      3. Bilirubina totale > 1,5 volte ULN
      4. Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
      1. Albumina sierica <30 g/L
      2. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) >2,0, tempo di protrombina (PT) >1,5×ULN
  18. Incapacità o riluttanza del soggetto a soddisfare i requisiti per la somministrazione del farmaco per via orale o presenza di una condizione gastrointestinale, ad esempio nausea e vomito refrattari, qualsiasi malattia gastrointestinale acuta o cronica, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un'adeguata assorbimento di ATG-018.
  19. Storia di ipersensibilità a qualsiasi eccipiente di ATG-018 o di questi medicinali o storia di reazioni allergiche attribuite a farmaci con struttura chimica o classe simile a ATG-018.
  20. Qualsiasi condizione dermatologica cronica o incontrollata che sarà influenzata negativamente dalla potenziale tossicità cutanea dei trattamenti in studio.
  21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
  22. Altri tumori maligni primari sviluppati entro 2 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dei tumori maligni curabili localmente dopo il trattamento radicale (come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella , eccetera).
  23. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
  24. I soggetti avevano ricevuto qualsiasi vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  25. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione o malattia che potrebbe confondere i risultati dello studio o, secondo l'opinione dello sperimentatore, non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare.