Исследование лечения ATG-018 (ингибитором ATR) у пациентов с запущенными солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями (ATRIUM)

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

  1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
  2. Возраст не менее 18 лет.
  3. После завершения уровня дозы 3 субъекты должны будут продемонстрировать дефект в одном или нескольких генах DDR, таких как: ATM (включая потерю белка ATM при IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA. , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D или другие родственные гены на усмотрение исследователя после консультации со спонсором Medical Monitor; Или мутации пути p53/пути MYC.
  4. Субъекты с солидной опухолью должны соответствовать следующим критериям: гистологическое или цитологическое подтверждение солидной опухоли и прогрессирование, несмотря на стандартную(ые) терапию(и), или непереносимость стандартной(ых) терапии(й), или наличие опухоли, для которой нет стандартной(ых) терапии(й). ) существует. Местно-рецидивирующее заболевание не должно поддаваться хирургической резекции или лучевой терапии с лечебной целью (субъекты, которые считаются подходящими для хирургических или абляционных методов после снижения стадии с помощью исследуемого лечения, не подходят).
  5. Субъекты с гематологическими злокачественными новообразованиями должны соответствовать следующим критериям: иметь патологически подтвержденную ДВККЛ de novo или ДВККЛ, трансформированную из ранее диагностированной индолентной лимфомы (например, фолликулярной лимфомы) или В-клеточной индолентной неходжкинской лимфомы (иНХЛ) с гистологическим подтипом, ограниченным ФЛ степени 1. , степень 2, или степень 3a, или степень 3b, или лимфома маргинальной зоны селезенки (MZL), или узловая MZL, или экстранодальная MZL на основании критериев, установленных классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года.
  6. Субъекты с ДВККЛ должны пройти не менее 2 предыдущих системных схем лечения их de novo или трансформированной ДВККЛ, включая не менее 1 курса химиотерапии на основе антрациклинов (если только это не противопоказано из-за сердечной дисфункции, в этом случае другие активные агенты, такие как этопозид , бендамустин или гемцитабин) в сочетании по крайней мере с 1 курсом анти-CD20-иммунотерапии (например, ритуксимабом), если это не противопоказано из-за тяжелой токсичности. Разрешалась предварительная трансплантация стволовых клеток; индукция, консолидация, сбор стволовых клеток, подготовительный режим и трансплантация ± поддерживающая терапия считались одной линией терапии.

  7. Субъекты с В-клеточной иНХЛ должны были пройти по крайней мере одну предыдущую линию терапии, включающую моноклональные антитела, нацеленные на CD20, а системная терапия не включает локальную лучевую терапию пораженного поля при ограниченной стадии заболевания и/или эрадикацию H. Pylori.

     Обратите внимание, что все гематологические злокачественные новообразования должны иметь документально подтвержденные клинические или рентгенологические признаки прогрессирования до введения дозы.

  8. Субъекты должны иметь измеримое поражение, определенное ниже:

     1. Субъект с солидными опухолями должен иметь по крайней мере 1 очаг, ранее не облученный, который можно точно измерить перед введением дозы как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью КТ или МРТ и которые подходит для точных повторных измерений.
     2. Субъект с B-NHL должен иметь измеримое заболевание, определяемое по крайней мере одним двумерным измеримым поражением, которое представляет собой узел > 1,5 см в наибольшем диаметре (LDi) или экстранодальное поражение > 1 см в LDi (в соответствии с критериями Lugano 2014).
  9. Состояние здоровья Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения состояния в течение предыдущих 2 недель или до первой дозы исследуемого препарата (C1D1).
  10. За исключением потери слуха, алопеции и пигментации, вся токсичность, вызванная предшествующей противоопухолевой терапией, восстановилась до степени 1 или ниже (согласно версии 5.0 NCI-CTCAE).
  11. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
  12. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции с момента подписания ими информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста включают женщин в пременопаузе и женщин в течение 2 лет после менопаузы. Женщины детородного возраста при скрининге должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность.
  13. Субъекты мужского пола (включая тех, кто перенес вазэктомию) должны дать согласие на использование презервативов во время секса с женщинами детородного возраста и не планируют оплодотворение женщины во время использования исследуемого препарата и в течение 180 дней после последней дозы исследования. препарата с момента подписания МКФ.
  14. Субъекты должны иметь возможность и желание участвовать в исследовании и последующем наблюдении.

Критерий исключения:

• Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не имеют права участвовать в этом исследовании:

  1. Метастатическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеальное заболевание или метастатическое сдавление спинного мозга.
  2. Предварительное лечение ингибитором ATR.

  3. Субъекты с B-NHL в следующих состояниях:

     1. ДВККЛ с MALT-лимфомой.
     2. Композитная лимфома (лимфома Ходжкина + НХЛ).
     3. Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома.
  4. Предыдущая терапия любым другим исследуемым продуктом или системная противораковая терапия, включая химиотерапию, иммунотерапию или другие противораковые средства, в течение 21 дня (или в течение периода, в течение которого исследуемый продукт или системная противораковая терапия не выводились из организма, например, в течение периода 5 «периоды полувыведения») первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что является наиболее подходящим, по мнению исследователя.
  5. Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 28 дней или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 14 дней после первой дозы исследуемого лечения. Субъект должен оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и кортикостероиды не требуются.
  6. Предшествующая серьезная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата или небольшие хирургические процедуры ≤7 дней. После установки имплантируемого порта и катетера ожидания не требуется.
  7. Субъекты, получающие нестабильные или возрастающие дозы кортикостероидов. Для пациентов, получающих кортикостероиды по поводу эндокринной недостаточности или симптомов, связанных с их заболеванием (за исключением заболеваний центральной нервной системы), доза должна быть стабилизирована (или снижена) не менее чем за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
  8. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, определяемую как артериальное давление (АД) ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию, нестабильные или некомпенсированные респираторные и почечные заболевания, активные геморрагические заболевания, аллогенные стволовые клетки трансплантации или любой трансплантации твердых органов.
  9. Имеют активные или предшествующие аутоиммунные заболевания, которые могут рецидивировать (такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит и псориаз), или подвержены риску таких заболеваний.
  10. Плохой контроль плеврального выпота или перикардиального выпота (с клиническими симптомами, колебаниями выпота или необходимостью повторного дренирования, пероральными диуретиками и т. д.) при скрининге. Асцит, который может быть обнаружен при медицинском осмотре, или клинические симптомы, вызванные асцитом, или которые требуют специального лечения, такого как повторное дренирование, внутрибрюшинная инфузия лекарств и т. д., при скрининге (Субъекты с небольшим объемом асцита, который может быть обнаружен только с помощью визуализации экзамен можно рассмотреть для включения).
  11. Активная инфекция, включая гепатит В и/или гепатит С (ДНК ВГВ или РНК ВГС обнаружены выше нижнего предела нормы [НГН] в местной лаборатории, соответственно).
  12. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
  13. Активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до C1D1; однако допустимо профилактическое применение этих средств (в том числе парентеральное).
  14. Трансплантация аутологичных стволовых клеток < 6 месяцев или инфузия CAR-T клеток < 6 месяцев до C1D1.
  15. История аллогенной трансплантации стволовых клеток.

  16. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

      1. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤3 месяцев до C1D1.
      2. Клинически значимое заболевание сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность с оценкой 3 или выше по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
      3. Неконтролируемая аритмия или артериальная гипертензия; наличие в анамнезе лабильной артериальной гипертензии или плохой приверженности антигипертензивному режиму.
      4. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже НГН учреждения или <50% при оценке с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или исходная ФВ ЛЖ ниже НГН учреждения при оценке с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA).

  17. Неадекватные резервы костного мозга (в течение 14 дней) или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

      1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 × 109/л
      2. Количество тромбоцитов <100 × 109/л
      3. Гемоглобин <90 г/л Обратите внимание, что переливание тромбоцитов в течение 7 дней, переливание эритроцитов в течение 14 дней, гемопоэтических факторов роста в течение 7 дней (Г-КСФ или эритропоэтин) не разрешается до получения этих лабораторных значений.
      1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
      2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН
      3. Общий билирубин >1,5 раза выше ВГН
      4. Уровень креатинина более чем в 1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
      1. Сывороточный альбумин <30 г/л
      2. Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) >2,0, протромбиновое время (ПВ) >1,5×ВГН
  18. Неспособность или нежелание субъекта соблюдать требования к пероральному введению лекарственного средства или наличие желудочно-кишечного заболевания, например, рефрактерной тошноты и рвоты, любого острого или хронического желудочно-кишечного заболевания, неспособности проглотить лекарственный продукт или предшествующую значительную резекцию кишечника, которая препятствует адекватной абсорбция АТГ-018.
  19. История гиперчувствительности к любому вспомогательному веществу ATG-018 или этих лекарственных средств или история аллергических реакций, связанных с препаратами с аналогичной химической структурой или классом для ATG-018.
  20. Любое хроническое или неконтролируемое дерматологическое состояние, на которое может отрицательно повлиять потенциальная кожная токсичность исследуемого(ых) лечения(й).
  21. Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что субъект будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
  22. Другие первичные злокачественные новообразования, развившиеся в течение 2 лет до первого введения исследуемого препарата, за исключением местноизлечимых злокачественных новообразований после радикального лечения (таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы). , и т. д).
  23. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
  24. Субъекты получали любую живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  25. История или текущие данные о каком-либо состоянии или заболевании, которые могут исказить результаты исследования или, по мнению исследователя, не отвечают интересам субъекта для участия.