Um estudo do tratamento com ATG-018 (inibidor de ATR) em pacientes com tumores sólidos avançados e neoplasias hematológicas (ATRIUM)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para se inscrever neste estudo:

  1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.
  2. Idade mínima de 18 anos.
  3. Após a conclusão do nível de dose 3, os indivíduos precisarão demonstrar um defeito em um ou mais genes DDR, como: ATM (incluindo perda de proteína ATM por IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou outros genes relacionados a critério do investigador em consulta com o monitor médico patrocinador; Ou mutações na via p53/via MYC.
  4. Indivíduos com tumor sólido devem atender aos seguintes critérios: confirmação histológica ou citológica de um tumor sólido e progrediram apesar da(s) terapia(s) padrão, ou são intolerantes à(s) terapia(s) padrão, ou têm um tumor para o qual não há terapia(s) padrão ) existe. A doença localmente recorrente não deve ser passível de ressecção cirúrgica ou radioterapia com intenção curativa (indivíduos que são considerados adequados para técnicas cirúrgicas ou ablativas após o down-staging com o tratamento do estudo não são elegíveis).
  5. Indivíduos com malignidades hematológicas devem atender aos seguintes critérios: ter DLBCL de novo confirmado patologicamente ou DLBCL transformado de linfoma indolente previamente diagnosticado (por exemplo, linfoma folicular) ou linfoma não Hodgkin indolente de células B (iNHL) com subtipo histológico limitado a FL Grau 1 , Grau 2, ou Grau 3a, ou Grau 3b, ou linfoma esplênico de zona marginal (MZL), ou MZL nodal, ou MZL extranodal com base nos critérios estabelecidos pela classificação de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS).
  6. Indivíduos com DLBCL devem ter recebido pelo menos 2 regimes sistêmicos anteriores para o tratamento de seu DLBCL de novo ou transformado, incluindo pelo menos 1 curso de quimioterapia à base de antraciclina (a menos que absolutamente contraindicado devido a disfunção cardíaca, caso em que outros agentes ativos, como etoposídeo , bendamustina ou gencitabina deve ter sido administrado) combinado com pelo menos 1 curso de imunoterapia anti-CD20 (por exemplo, rituximabe), a menos que contraindicado devido à toxicidade grave. O transplante prévio de células-tronco foi permitido; indução, consolidação, coleta de células-tronco, regime preparatório e transplante ± manutenção foram considerados uma única linha de terapia.

  7. Indivíduos com iNHL de células B devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia, incluindo um anticorpo monoclonal direcionado a CD20, e a terapia sistêmica não inclui radioterapia de campo local envolvido para doença em estágio limitado e/ou erradicação de H. Pylori.

     Observe que todas as malignidades hematológicas devem ter evidências clínicas ou radiográficas documentadas de progressiva antes da dosagem.

  8. Os indivíduos devem ter lesão mensurável definida como abaixo:

     1. Indivíduo com tumores sólidos deve ter pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na pré-dose como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com TC ou RM e que é adequado para medições repetidas precisas.
     2. Sujeito com B-NHL deve ter doença mensurável, conforme definido por pelo menos uma lesão mensurável bidimensional que nódulo > 1,5 cm no diâmetro mais longo (LDi) ou lesão extranodal > 1 cm no LDi (de acordo com os critérios de Lugano 2014).
  9. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores ou antes da primeira dose do tratamento do estudo (C1D1).
  10. Com exceção da perda auditiva, alopecia e pigmentação, toda a toxicidade causada pela terapia antitumoral anterior recuperou para Grau 1 ou menos (de acordo com o NCI-CTCAE versão 5.0).
  11. Expectativa de vida > 3 meses.
  12. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contraceptivos eficazes desde que assinem o consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres na pré-menopausa e mulheres dentro de 2 anos após a menopausa. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem.
  13. Indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que foram submetidos à vasectomia) devem consentir com o uso de preservativos durante relações sexuais com mulheres em idade fértil e não têm planos de engravidar a mulher durante o uso do medicamento do estudo e dentro de 180 dias após a última dose do estudo medicamento a partir da data de assinatura do TCLE.
  14. Os sujeitos devem ter a capacidade e a vontade de cumprir o estudo e o acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para se inscrever neste estudo:

  1. Doença metastática do sistema nervoso central (SNC), doença leptomeníngea ou compressão medular metastática.
  2. Tratamento prévio com inibidor de ATR.

  3. Indivíduos com B-NHL na condição abaixo:

     1. DLBCL com linfoma MALT.
     2. Linfoma composto (linfoma de Hodgkin + LNH).
     3. Linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B.
  4. Terapia anterior com qualquer outro produto experimental ou terapia sistêmica anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou outros agentes anticancerígenos dentro de 21 dias (ou dentro de um período durante o qual o produto experimental ou tratamento anticancerígeno sistêmico não tenha sido eliminado do corpo, por exemplo, um período de 5 'meias-vidas') da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais apropriado conforme julgado pelo investigador.
  5. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 28 dias, ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. O sujeito deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitando de corticosteróides.
  6. Grande cirurgia prévia (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento do estudo ou pequenos procedimentos cirúrgicos ≤7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação do cateter e da porta implantável.
  7. Sujeitos recebendo doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteróides. Para pacientes recebendo corticosteroides para deficiências endócrinas ou sintomas associados à sua doença (excluindo doença do sistema nervoso central), a dose deve ter sido estabilizada (ou reduzida) por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  8. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica, doença respiratória e renal instável ou descompensada, doenças hemorrágicas ativas, células-tronco alogênicas transplante ou qualquer transplante de órgão sólido.
  9. Têm doenças autoimunes ativas ou anteriores com probabilidade de recorrência (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, vasculite e psoríase) ou estão em risco de tais doenças.
  10. Mal controlado de derrame pleural ou derrame pericárdico (com sintomas clínicos, flutuação de derrame ou necessidade de drenagem repetida, diuréticos orais, etc.) na triagem. Ascite que pode ser detectada no exame físico, ou sintomas clínicos causados ​​por ascite, ou que requerem tratamento especial, como drenagem repetida, infusão intraperitoneal de drogas, etc, na triagem (Indivíduos com uma pequena quantidade de ascite que só pode ser detectada por imagem exame pode ser considerado para inclusão).
  11. Infecção ativa incluindo hepatite B e/ou hepatite C (HBV-DNA ou HCV-RNA detectado acima do limite inferior do normal [LLN] pelo laboratório local, respectivamente).
  12. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  13. Infecção ativa requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 14 dias antes de C1D1; no entanto, o uso profilático desses agentes é aceitável (incluindo parenteral).
  14. Transplante autólogo de células-tronco < 6 meses ou infusão de células CAR-T < 6 meses antes de C1D1.
  15. História do transplante alogênico de células-tronco.

  16. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

      1. Angina instável ou infarto agudo do miocárdio ≤3 meses antes de C1D1.
      2. Doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática com Grau 3 ou superior da New York Heart Association).
      3. Arritmia descontrolada ou hipertensão; história de hipertensão lábil ou baixa adesão a um regime anti-hipertensivo.
      4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal abaixo do LIN da instituição ou <50% se avaliada por ecocardiograma (ECO), ou FEVE basal abaixo do LIN da instituição se avaliada por varredura de aquisição múltipla (MUGA).

  17. Reserva inadequada de medula óssea (dentro de 14 dias) ou função de órgão conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

      1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 109/L
      2. Contagem de plaquetas <100 × 109/L
      3. Hemoglobina <90 g/L Observe que transfusões de plaquetas em 7 dias, transfusões de glóbulos vermelhos em 14 dias, fatores de crescimento hematopoiéticos em 7 dias (G-CSF ou eritropoetina) não são permitidas antes da obtenção desses valores laboratoriais.
      1. Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
      2. Aspartato aminotransferase (AST) >2,5 vezes LSN
      3. Bilirrubina total >1,5 vezes LSN
      4. Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN
      1. Albumina sérica <30 g/L
      2. Coagulação: razão normalizada internacional (INR) > 2,0, tempo de protrombina (PT) > 1,5 × LSN
  18. Incapacidade ou falta de vontade do sujeito em cumprir com o requisito para administração de medicamento oral ou presença de uma condição gastrointestinal, por exemplo, náuseas e vômitos refratários, qualquer doença gastrointestinal aguda ou crônica, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria adequada absorção de ATG-018.
  19. Histórico de hipersensibilidade a qualquer excipiente do ATG-018 ou a esses medicamentos ou histórico de reações alérgicas atribuídas a medicamentos com estrutura ou classe química similar ao ATG-018.
  20. Qualquer condição dermatológica crônica ou descontrolada que será afetada adversamente pela potencial toxicidade cutânea do(s) tratamento(s) do estudo.
  21. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se for improvável que o sujeito cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
  22. Outras malignidades primárias se desenvolveram dentro de 2 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto malignidades localmente curáveis ​​após tratamento radical (como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama , etc).
  23. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
  24. Os indivíduos receberam qualquer vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  25. Histórico ou evidência atual de qualquer condição ou doença que possa confundir os resultados do estudo ou, na opinião do investigador, não seja do melhor interesse do sujeito em participar.