Az ATG-018 (ATR-inhibitor) kezelésének tanulmánya előrehaladott szilárd daganatos és rosszindulatú hematológiai daganatos betegeknél (ATRIUM)

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi felvételi feltételnek, hogy jogosultak legyenek ebbe a vizsgálatba:

  1. Aláírt és keltezett, írásos tájékozott beleegyezés biztosítása bármely vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
  2. Legalább 18 éves.
  3. A 3. dózisszint befejezése után az alanyoknak egy vagy több DDR gén hibáját kell kimutatniuk, mint például: ATM (beleértve az IHC által okozott ATM fehérjevesztést), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D vagy más kapcsolódó gének a vizsgáló belátása szerint, a szponzor Medical Monitorral egyeztetve; Vagy mutációk a p53 útvonalban/MYC útvonalban.
  4. A szolid daganatos alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak: szolid daganat szövettani vagy citológiai megerősítése, és a standard terápia(ok) ellenére előrehaladtak, vagy intoleranciásak a standard terápia(ok)ra, vagy olyan daganatuk van, amelyre nincs standard terápia. ) létezik. A lokálisan kiújuló betegséget nem szabad sebészi reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárterápiára alkalmazni (azok az alanyok, akiket a vizsgálati kezeléssel végzett downstaging után sebészeti vagy ablatív technikákra alkalmasnak ítéltek, nem alkalmasak).
  5. A hematológiai rosszindulatú betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak: kórosan igazolt, de novo DLBCL vagy DLBCL transzformált korábban diagnosztizált indolens limfómából (pl. follikuláris limfóma) vagy B-sejtes indolens non-Hodgkin limfómából (iNHL), amelynek szövettani altípusa FL 1. fokozatra korlátozódik , Grade 2 vagy Grade 3a vagy Grade 3b, vagy lép marginális zóna lymphoma (MZL), vagy csomóponti MZL, vagy extranodális MZL az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os besorolása által meghatározott kritériumok alapján.
  6. A DLBCL-ben szenvedő alanyoknak legalább 2 korábbi szisztémás kezelésben kell részesülniük a de novo vagy transzformált DLBCL kezelésére, beleértve legalább 1 antraciklin alapú kemoterápiás kúrát (kivéve, ha szívelégtelenség miatt ez abszolút ellenjavallt, ebben az esetben más hatóanyagok, például etopozid , bendamustint vagy gemcitabint kell adni) legalább 1 anti-CD20 immunterápiával (pl. rituximab) kombinálva, kivéve, ha súlyos toxicitás miatt ez ellenjavallt. A korábbi őssejt-transzplantáció megengedett volt; az indukciót, a konszolidációt, az őssejtgyűjtést, a preparatív kezelési rendet és a transzplantációt ± fenntartást egyetlen terápiavonalnak tekintették.

  7. A B-sejtes iNHL-ben szenvedő alanyoknak legalább egy korábbi terápiában kell részesülniük, beleértve a CD20-ra célzott monoklonális antitestet, és a szisztémás terápia nem foglalja magában a korlátozott stádiumú betegség és/vagy a H. Pylori eradikációjának helyi érintett terepi sugárterápiáját.

     Kérjük, vegye figyelembe, hogy az adagolás előtt minden hematológiai rosszindulatú daganatnak dokumentált klinikai vagy radiográfiai bizonyítékkal kell rendelkeznie.

  8. Az alanyoknak mérhető elváltozással kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

     1. A szolid daganatos alanynak legalább 1 korábban besugárzott léziónak kell lennie, amely CT-vel vagy MRI-vel pontosan mérhető dózis előtt ≥10 mm-rel a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥15 mm) pontos ismételt mérésekre alkalmas.
     2. A B-NHL-ben szenvedő alanynak legalább egy olyan kétdimenziósan mérhető elváltozással mérhető betegséggel kell rendelkeznie, amely > 1,5 cm-nél nagyobb átmérőjű (LDi) vagy extranodális lézió >1 cm LDi-ben (a Lugano 2014-es kritériumok szerint).
  9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1, az előző 2 hét során vagy a vizsgálati kezelés első adagja előtt (C1D1) nem romlott.
  10. A hallásvesztés, az alopecia és a pigmentáció kivételével a korábbi daganatellenes terápia által okozott összes toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú helyre állt (az NCI-CTCAE 5.0-s verziója szerint).
  11. Várható élettartam > 3 hónap.
  12. A fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak, miután aláírták a tájékozott beleegyező nyilatkozatukat a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. A fogamzóképes korú nők közé tartoznak a premenopauzában lévő nők és a menopauzát követő 2 éven belüli nők. Fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.
  13. A férfi alanyoknak (beleértve azokat is, akiken vazektómián estek át) bele kell egyeznie az óvszer használatába fogamzóképes nőkkel folytatott szex során, és nem tervezik a nő teherbe ejtését a vizsgálati gyógyszer alkalmazása során és a vizsgálat utolsó adagját követő 180 napon belül. gyógyszer az ICF aláírásának napjától.
  14. Az alanyoknak rendelkezniük kell azzal a képességgel és hajlandósággal, hogy megfeleljenek a vizsgálatnak és a nyomon követésnek.

Kizárási kritériumok:

• Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kizárási feltételek bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

  1. A központi idegrendszer (CNS) metasztatikus betegsége, leptomeningeális betegség vagy áttétes zsinórkompresszió.
  2. Előzetes ATR-gátló kezelés.

  3. B-NHL-ben szenvedő alanyok az alábbi állapotban:

     1. DLBCL MALT limfómával.
     2. Összetett limfóma (Hodgkin limfóma + NHL).
     3. Elsődleges mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma.
  4. Bármilyen más vizsgált készítménnyel vagy rákellenes szisztémás terápiával végzett korábbi kezelés, beleértve a kemoterápiát, immunterápiát vagy más rákellenes szereket, 21 napon belül (vagy olyan időszakon belül, amely alatt a vizsgált készítmény vagy szisztémás rákellenes kezelés nem ürült ki a szervezetből, pl. 5 „felezési idő”) a vizsgálati kezelés első adagjából, attól függően, hogy a vizsgáló megítélése szerint melyik a legmegfelelőbb.
  5. Széles sugárzónás sugárterápia 28 napon belül, vagy korlátozott sugárterű sugárterápia a vizsgálati kezelés első dózisát követő 14 napon belüli enyhítésre. Az alanynak fel kell gyógyulnia minden sugárzással összefüggő toxicitásból, és nem igényel kortikoszteroidokat.
  6. Korábbi nagyobb műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 28 napon belül vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤7 nap. A beültethető port és a katéter behelyezése után nincs szükség várakozásra.
  7. Instabil vagy növekvő dózisú kortikoszteroidokat kapó alanyok. Az endokrin hiányosságok vagy a betegségükkel összefüggő tünetek miatt kortikoszteroidokat kapó betegeknél (kivéve a központi idegrendszeri betegséget) az adagot legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt stabilizálni (vagy csökkenteni) kell.
  8. A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló bármely bizonyíték, beleértve az orvosi kezelés ellenére 150/95 Hgmm-nél nagyobb vérnyomásként (BP) definiált, kontrollálatlan magas vérnyomást, instabil vagy kompenzálatlan légúti és vesebetegséget, aktív vérzéses betegségeket, allogén őssejtet transzplantáció vagy bármilyen szilárd szervátültetés.
  9. Aktív vagy korábbi autoimmun betegségei vannak, amelyek valószínűleg kiújulnak (például szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, autoimmun pajzsmirigybetegség, vasculitis és pikkelysömör), vagy fennáll az ilyen betegségek kockázata.
  10. A pleurális folyadékgyülem vagy a szívburok folyadékgyülem rosszul kontrollált (klinikai tünetekkel, az effúzió fluktuációjával vagy ismételt drenázs szükségességével, orális diuretikumokkal stb.) a szűrés során. Fizikális vizsgálattal kimutatható ascites, vagy ascites okozta klinikai tünetek, vagy speciális kezelést igényelnek, pl. ismételt drenázs, intraperitoneális gyógyszerinfúzió stb. vizsgálat beszámítása megfontolható).
  11. Aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t és/vagy hepatitis C-t (a helyi laboratóriumban a HBV-DNS-t vagy a HCV-RNS-t a normál alsó határa felett [LLN] észlelték).
  12. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében.
  13. Aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikumokat, vírus- vagy gombaellenes szereket igényel a C1D1-et megelőző 14 napon belül; ezeknek a szereknek a profilaktikus alkalmazása azonban elfogadható (beleértve a parenterális adagolást is).
  14. Autológ őssejt-transzplantáció < 6 hónap, vagy CAR-T sejt infúzió < 6 hónappal a C1D1 előtt.
  15. Allogén őssejt-transzplantáció története.

  16. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét:

      1. Instabil angina vagy akut miokardiális infarktus ≤3 hónappal a C1D1 előtt.
      2. Klinikailag jelentős szívbetegség (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association 3. vagy magasabb fokozatával).
      3. Nem kontrollált aritmia vagy magas vérnyomás; labilis hipertónia anamnézisében vagy a vérnyomáscsökkentő kezelés nem megfelelő betartása.
      4. A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az intézmény LLN-je alatt van, vagy 50% alatti, ha echocardiogram (ECHO) alapján állapítják meg, vagy a kiindulási LVEF az intézmény LLN-értéke alatt van, ha többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) határozták meg.

  17. Nem megfelelő csontvelő-tartalék (14 napon belül) vagy szervfunkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

      1. Abszolút neutrofilszám <1,5 × 109/L
      2. Thrombocytaszám <100 × 109/L
      3. Hemoglobin <90 g/l Kérjük, vegye figyelembe, hogy 7 napon belüli vérlemezke-transzfúzió, 14 napon belüli vörösvérsejt-transzfúzió, 7 napon belüli vérképzőszervi növekedési faktorok (G-CSF vagy eritropoetin) tilos ezen laboratóriumi értékek elérése előtt.
      1. Alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) több mint 2,5-szerese
      2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 2,5-szerese a normálérték felső határának
      3. Az összbilirubin > 1,5-szerese a felső határértéknek
      4. A kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának egyidejűleg 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance mellett (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét
      1. Szérum albumin <30 g/l
      2. Alvadás: nemzetközi normalizált arány (INR) >2,0, protrombin idő (PT) >1,5×ULN
  18. Az alany képtelen vagy nem hajlandó megfelelni a szájon át történő gyógyszeradagolás követelményének, vagy gyomor-bélrendszeri állapot, például refrakter hányinger és hányás, bármilyen akut vagy krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná a megfelelő az ATG-018 abszorpciója.
  19. Az ATG-018 vagy ezen gyógyszerek bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy az ATG-018-hoz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszereknek tulajdonított allergiás reakciók.
  20. Bármilyen krónikus vagy ellenőrizetlen bőrgyógyászati ​​állapot, amelyet a vizsgálati kezelés(ek) lehetséges bőrtoxicitása hátrányosan befolyásol.
  21. A vizsgáló döntése, amely szerint az alany nem vehet részt a vizsgálatban, ha az alany valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
  22. Egyéb primer rosszindulatú daganatok a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 2 éven belül alakultak ki, kivéve a radikális kezelést követően lokálisan gyógyítható rosszindulatú daganatokat (például bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes hólyagrák vagy prosztata, méhnyak vagy emlő in situ karcinóma stb.).
  23. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.
  24. Az alanyok bármilyen élő attenuált vakcinát kaptak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 30 napon belül.
  25. Bármilyen állapot vagy betegség előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem szolgálják az alany legjobb érdekét a részvételhez.