Eine Studie zur Behandlung mit ATG-018 (ATR-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen (ATRIUM)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
  2. Mindestens 18 Jahre alt.
  3. Nach Abschluss der Dosisstufe 3 müssen die Probanden einen Defekt in einem oder mehreren DDR-Genen nachweisen, wie z. B.: ATM (einschließlich ATM-Proteinverlust durch IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA , FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D oder andere verwandte Gene nach Ermessen des Prüfers in Absprache mit dem Sponsor Medical Monitor; Oder Mutationen im p53-Weg/MYC-Weg.
  4. Probanden mit einem soliden Tumor müssen die folgenden Kriterien erfüllen: histologische oder zytologische Bestätigung eines soliden Tumors und eine Progression trotz Standardtherapie(n) oder Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie(n) oder einen Tumor haben, für den keine Standardtherapie(n) ) existiert. Lokal rezidivierende Erkrankungen dürfen nicht für eine chirurgische Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet sein (Probanden, die nach einem Down-Staging mit Studienbehandlung als geeignet für chirurgische oder ablative Techniken angesehen werden, sind nicht teilnahmeberechtigt).
  5. Patienten mit hämatologischen Malignomen müssen die folgenden Kriterien erfüllen: pathologisch bestätigtes de novo DLBCL oder DLBCL, das aus zuvor diagnostiziertem indolentem Lymphom (z. B. follikulärem Lymphom) oder indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) mit histologischem Subtyp, der auf FL Grad 1 begrenzt ist, transformiert wurde , Grad 2 oder Grad 3a oder Grad 3b oder Marginalzonen-Lymphom der Milz (MZL) oder nodales MZL oder extranodales MZL basierend auf den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016.
  6. Patienten mit DLBCL müssen mindestens 2 vorherige systemische Therapien zur Behandlung ihres de novo oder transformierten DLBCL erhalten haben, einschließlich mindestens 1 Kurs einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie (es sei denn, aufgrund einer Herzfunktionsstörung absolut kontraindiziert; in diesem Fall andere Wirkstoffe wie Etoposid). , Bendamustin oder Gemcitabin müssen gegeben worden sein) in Kombination mit mindestens 1 Kurs einer Anti-CD20-Immuntherapie (z. B. Rituximab), sofern nicht aufgrund schwerer Toxizität kontraindiziert. Eine vorherige Stammzelltransplantation war erlaubt; Induktion, Konsolidierung, Stammzellenentnahme, präparative Behandlung und Transplantation ± Erhaltungstherapie wurden als eine einzige Therapielinie betrachtet.

  7. Patienten mit B-Zell-iNHL müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben, einschließlich eines gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörpers, und die systemische Therapie umfasst keine lokale Strahlentherapie im begrenzten Stadium und/oder H. Pylori-Eradikation.

     Bitte beachten Sie, dass bei allen hämatologischen Malignomen vor der Verabreichung ein dokumentierter klinischer oder radiologischer Nachweis einer Progression vorliegen muss.

  8. Die Probanden müssen messbare Läsionen haben, die wie folgt definiert sind:

     1. Das Subjekt mit soliden Tumoren muss mindestens 1 Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die vor der Dosis mit CT oder MRT als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und welche eignet sich für genaue Wiederholungsmessungen.
     2. Das Subjekt mit B-NHL muss eine messbare Krankheit haben, definiert durch mindestens eine zweidimensional messbare Läsion, die Knoten> 1,5 cm im längsten Durchmesser (LDi) oder extranodale Läsion> 1 cm im LDi (gemäß den Kriterien von Lugano 2014).
  9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen oder vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (C1D1).
  10. Mit Ausnahme von Hörverlust, Alopezie und Pigmentierung hat sich die gesamte Toxizität, die durch eine vorherige Antitumortherapie verursacht wurde, auf Grad 1 oder weniger erholt (gemäß NCI-CTCAE Version 5.0).
  11. Lebenserwartung >3 Monate.
  12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen, wirksame Verhütungsmittel zu verwenden, nachdem sie die Einverständniserklärung unterzeichnet haben. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  13. Männliche Probanden (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) müssen der Verwendung von Kondomen beim Sex mit Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen und haben nicht die Absicht, die Frau während der Anwendung des Studienmedikaments und innerhalb von 180 Tagen nach der letzten Dosis der Studie zu schwängern Medikament ab dem Datum der Unterzeichnung des ICF.
  14. Die Probanden sollten die Fähigkeit und Bereitschaft haben, die Studie zu befolgen und weiterzuverfolgen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt:

  1. Metastasierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder metastatische Rückenmarkskompression.
  2. Vorbehandlung mit ATR-Inhibitor.

  3. Probanden mit B-NHL in der folgenden Bedingung:

     1. DLBCL mit MALT-Lymphom.
     2. Zusammengesetztes Lymphom (Hodgkin-Lymphom + NHL).
     3. Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom.
  4. Vorherige Therapie mit einem anderen Prüfprodukt oder einer systemischen Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder anderen Krebsmitteln innerhalb von 21 Tagen (oder innerhalb eines Zeitraums, in dem das Prüfprodukt oder die systemische Krebsbehandlung nicht aus dem Körper ausgeschieden wurde, z 5 „Halbwertszeiten“) der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, was nach Einschätzung des Prüfarztes am geeignetsten ist.
  5. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 28 Tagen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Palliation innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Das Subjekt muss sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigt keine Kortikosteroide.
  6. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Platzierung des implantierbaren Ports und des Katheters ist keine Wartezeit erforderlich.
  7. Patienten, die instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden erhalten. Bei Patienten, die Kortikosteroide wegen endokriner Mängel oder krankheitsbedingter Symptome (ausgenommen Erkrankungen des zentralen Nervensystems) erhalten, muss die Dosis vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 14 Tage lang stabilisiert (oder reduziert) worden sein.
  8. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, definiert als Blutdruck (BP) ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie, instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- und Nierenerkrankungen, aktive Blutungserkrankungen, allogene Stammzellen Transplantation oder eine Transplantation eines soliden Organs.
  9. Haben Sie aktive oder frühere Autoimmunerkrankungen, die wahrscheinlich wieder auftreten (wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis und Psoriasis), oder haben Sie ein Risiko für solche Erkrankungen.
  10. Schlecht kontrollierter Pleuraerguss oder Perikarderguss (mit klinischen Symptomen, Fluktuation des Ergusses oder Notwendigkeit einer wiederholten Drainage, oralen Diuretika usw.) beim Screening. Aszites, der bei der körperlichen Untersuchung festgestellt werden kann, oder klinische Symptome, die durch Aszites verursacht werden oder die eine spezielle Behandlung erfordern, wie z. B. wiederholte Drainage, intraperitoneale Arzneimittelinfusion usw Prüfung kann für die Aufnahme in Betracht gezogen werden).
  11. Aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B und/oder Hepatitis C (HBV-DNA oder HCV-RNA vom örtlichen Labor über der unteren Normgrenze [LLN] nachgewiesen).
  12. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  13. Aktive Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 erfordert; Die prophylaktische Anwendung dieser Mittel ist jedoch akzeptabel (einschließlich parenteral).
  14. Autologe Stammzelltransplantation < 6 Monate oder CAR-T-Zellinfusion < 6 Monate vor C1D1.
  15. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation.

  16. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

      1. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor C1D1.
      2. Klinisch signifikante Herzerkrankung (z. B. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz mit Grad 3 oder höher der New York Heart Association).
      3. Unkontrollierte Arrhythmie oder Bluthochdruck; Geschichte der labilen Hypertonie oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime.
      4. Basislinie der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter der LLN der Institution oder <50 %, wenn durch Echokardiogramm (ECHO) beurteilt, oder Basis-LVEF unter der LLN der Institution, wenn sie durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) beurteilt wurde.

  17. Unzureichende Knochenmarkreserve (innerhalb von 14 Tagen) oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

      1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l
      2. Thrombozytenzahl < 100 × 109/l
      3. Hämoglobin < 90 g/L Bitte beachten Sie, dass Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen, Erythrozytentransfusionen innerhalb von 14 Tagen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen (G-CSF oder Erythropoietin) vor Erhalt dieser Laborwerte nicht erlaubt sind.
      1. Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
      2. Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache ULN
      3. Gesamtbilirubin > 1,5 mal ULN
      4. Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt
      1. Serumalbumin < 30 g/l
      2. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) > 2,0, Prothrombinzeit (PT) > 1,5 × ULN
  18. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft des Subjekts, die Anforderungen für die orale Arzneimittelverabreichung zu erfüllen, oder Vorhandensein eines Magen-Darm-Zustands, z Absorption von ATG-018.
  19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe von ATG-018 oder diesen Arzneimitteln oder Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie ATG-018 zugeschrieben werden.
  20. Jeder chronische oder unkontrollierte dermatologische Zustand, der durch die potenzielle Hauttoxizität der Studienbehandlung(en) beeinträchtigt wird.
  21. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
  22. Andere primäre Malignome entwickelten sich innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme von lokal heilbaren Malignomen nach radikaler Behandlung (wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust). , usw).
  23. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
  24. Die Probanden erhielten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine attenuierte Lebendimpfung.
  25. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand oder eine Krankheit, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten oder nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen.