切除不能な局所進行/転移性HER2陰性乳がん患者におけるオラパリブ感受性の予測。 (RADIOLA)

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。

2. -必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面によるインフォームドコンセントフォームの提供。

   年

3. -患者は、インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上の男性または女性でなければなりません。

   患者の種類と疾患の特徴

4. -組織学的または細胞学的に確認された乳癌で、局所進行疾患の証拠があり、根治目的の切除または放射線療法または転移性疾患の影響を受けない。

5. 患者は、トリプルネガティブ乳がん（ERおよびPgR陰性（IHC核染色と定義）

   コホート 1: BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C または RAD51D に、有害または有害であると予測される生殖細胞系または体細胞変異が記録されている (有害または機能喪失につながることが知られている、または予測されている)。

   コホート 2: BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C または RAD51D における未知または陰性の生殖細胞系または体細胞変異で、有害または有害であると予測されている (有害であることが知られているまたは予測されている/機能の喪失につながる) および RAD51 病巣のスコアが最も低い最近の局所再発/転移生検。

6. 進行性乳がんに対してプラチナ（シスプラチンまたはカルボプラチン、単剤療法または併用療法）を受けた患者は、プラチナ化学療法およびRAD51の決定のための事前スクリーニング生検中に疾患進行の証拠がなければ、参加する資格があります-病巣スコアは、プラチナベースの抗腫瘍薬による治療の終了後に実施されました。
7. プラチナおよび/またはPARP阻害剤を以前の癌（卵巣癌など）の潜在的な治癒的治療として、または乳癌のアジュバント/ネオアジュバント治療として受けた患者は、PARP阻害剤の最後の投与またはプラチナベースの治療と再発の文書化された証拠。 注：PARP阻害剤またはプラチナベースの治療の最後の投与から6か月以内に再発の証拠が文書化されて再発した患者、または進行性乳癌に対してPARP阻害剤を受けた患者は研究に含まれません。
8. -エストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性疾患の患者は、CDK4 / 6療法（ネオ/アジュバントまたは高度な治療）の有無にかかわらず、少なくとも1つの内分泌系で受けて進行している必要がありますまたは治療する医師が不適切であると考える疾患を持っている内分泌療法± CDK4/6 阻害剤。
9. -CT（CTが禁忌であるMRI）によってベースラインで正確に評価でき、RECIST 1.1に従って繰り返し評価するのに適した少なくとも1つの測定可能な病変。 （注：以前に照射された病変は、放射線照射後にその部位で疾患の進行が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患と見なすことができます。）

10. 患者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    • -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥10.0 g / dL
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 血小板数≧100×109/L
    • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)) / -アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)) ≤ 2.5 x 機関の正常上限≤ 5x ULN
    • 患者は、Cockcroft-Gault 式を使用するか、24 時間尿検査に基づいて推定されるクレアチニン クリアランスが 51 mL/分以上でなければなりません。

    推定クレアチニン クリアランス = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)a 血清クレアチニン (mg/dL) x 72 a ここで、F=女性は 0.85、男性は F=1 です。

11. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜1（付録Dを参照）割り当てから28日以内。
12. -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません。
13. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、予定された訪問と検査。

14. ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍ブロックの入手可能性。局所進行/転移性疾患の際に収集され、関連する病理レポートが添付されています。 腫瘍組織は、生存可能な腫瘍の総含有量に基づいて高品質である必要があり、RAD51 病巣スコアについて中央で評価する必要があります。 腫瘍組織が中央検査で評価できない患者は適格ではありません。

    1. 許容されるサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検、または皮膚、皮下、粘膜病変または骨転移の切除、切開、パンチ、または鉗子生検が含まれます。
    2. 細針吸引、ブラッシング、胸水および洗浄サンプルからの細胞ペレットは許容されません。
    3. 骨転移からの生検は許容されます。
    4. プラチンによる治療を受けた場合、生検はプラチンによる治療後に行う必要があります。

    性別 成人の閉経後または閉経前の女性、または男性 (18 歳以上)。 閉経前/閉経前後の女性または男性（医学的に指示されている場合）は、同時にLHRHアゴニスト（ゴセレリンまたはロイプロレリンの毎月の注射）を受け取ります。 再生

15. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：研究治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認され、授乳されていない。

    閉経後は次のように定義されます。

    • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
    • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
    • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
    • -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発性閉経
    • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
16. 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります ([許容される方法については付録 C を参照])。

除外基準:

医学的状態

1. -最新のASCO / CAPガイドラインに従って、HER2陽性疾患の患者。
2. 治癒的に治療されていない限り、5年以上病気の証拠がない他の悪性腫瘍：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）およびステージ1、グレード1の子宮内膜がん。
3. -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500ミリ秒を超えるQTc延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
4. -以前の癌治療によって引き起こされた持続的な毒性（>有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）、研究者の裁量で患者の安全リスクと見なされない脱毛症またはその他の毒性を除く。
5. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、または骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）を示唆する特徴を有する患者。

6. 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 治療されたCNS転移の病歴を持つ参加者は、次の基準をすべて満たしている場合に適格です。

   • CNS以外の測定可能な疾患が存在します。
   • CNS に向けた治療の完了とスクリーニング X 線検査研究との間に、暫定的な CNS 進行の証拠はありません。
   • 転移は、小脳およびテント上病変のみに限定されます（すなわち、中脳、橋、延髄、脊髄、軟髄膜転移または癌腫性軟髄膜への​​転移はありません）。
   • 中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドまたは抗けいれん薬の安定した必要性; -抗けいれん薬または低用量のコルチコステロイド（≤10 mgの経口プレドニゾンまたは同等物）を4週間以上安定した用量で使用することは許可されています。
   • -登録前の7日以内の定位放射線または14日以内の全脳放射線なし。
   • 中枢神経系に向けた治療の完了後、進行または出血の証拠はありません。
   • 脊髄圧迫のある患者は、これに対する決定的な治療を受けており、28 日間臨床的に安定した疾患の証拠があると見なされない限り、除外されます。
7. 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
8. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
9. 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。

10. -既知の活動性肝炎（すなわち、B型またはC型肝炎）の患者。

    • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

    前/併用療法

11. 患者は、進行性疾患に対する細胞傷害性化学療法を 2 回以上受けていてはなりません。 ホルモン療法および非ホルモン標的療法による以前の治療は許可されており、細胞傷害性化学療法の以前のラインとしてはカウントされません。
12. -乳がんの転移治療として、オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療。
13. -全身化学療法または非ホルモン標的療法（CDK4 / 6阻害剤を含む）または放射線療法（緩和的な理由を除く）を21日以内に受けている患者 サイクル1の1日目は許可されていません。 内分泌療法は、サイクル 1 の 1 日目の 7 日以上前に中止されている必要があります。緩和放射線療法は、サイクル 1 の 1 日目の 14 日以上前に完了している必要があります。 患者は、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを投与することができます。これらは、研究治療の少なくとも 4 週間前に開始されている限り、研究前および研究中に行われます。
14. -既知の強力なCYP3A阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルラミルコナゾール、ベラミルコナゾール）の併用）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
15. -既知の強力な薬剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワートなど）または中等度のCYP3A誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）の併用。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
16. -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。

17. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。

    臨床試験の過去/現在の経験

18. -過去2週間以内に治験薬を投与した別の臨床試験への参加。

19. -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者。

    その他の除外

20. 研究の計画および/または実施への関与。
21. 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断。
22. -現在の研究への以前の登録。
23. 授乳中の女性。