Prevendo a sensibilidade ao olaparibe em pacientes com câncer de mama HER2-negativo localmente avançado/metastático irressecável. (RADIOLA)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

2. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises.

   Era

3. Os pacientes devem ser do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.

   Tipo de paciente e características da doença

4. Câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente com evidência de doença localmente avançada, não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa ou doença metastática.

5. As pacientes podem ter câncer de mama triplo negativo (definido como ER e PgR negativo (coloração nuclear IHC

   Coorte 1: Linhagem germinativa documentada ou mutação somática em BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D que se prevê ser deletério ou suspeito de ser deletério (conhecido ou previsto como prejudicial/causando perda de função).

   Coorte 2: linhagem germinativa desconhecida ou negativa ou mutação somática em BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D predito como deletério ou suspeito deletério (conhecido ou predito como prejudicial/causando perda de função) e baixa pontuação de focos RAD51 na maioria recidiva local recente/biópsia metastática.

6. Pacientes que receberam platina (cisplatina ou carboplatina, em monoterapia ou em combinação) para câncer de mama avançado são elegíveis para entrar se não houver evidência de progressão da doença durante a quimioterapia de platina e a biópsia de pré-triagem para a determinação de RAD51- escore de focos foi realizado após o término do tratamento com antineoplásicos à base de platina.
7. Pacientes que receberam inibidores de platina e/ou PARP como tratamento potencialmente curativo para um câncer anterior (por exemplo, câncer de ovário) ou como tratamento adjuvante/neoadjuvante para câncer de mama são elegíveis desde que pelo menos 6 meses tenham decorrido entre a última dose de inibidor de PARP ou tratamento à base de platina e evidência documentada de recaída. Nota: O paciente que recidivou com evidência documentada de recaída em/ou dentro de 6 meses a partir da última dose de inibidor de PARP ou tratamento à base de platina ou que recebeu inibidores de PARP para câncer de mama avançado NÃO será incluído no estudo.
8. Pacientes com doença positiva para receptores de estrogênio e/ou progesterona devem ter recebido e progredido em pelo menos uma linha de endócrino com/sem terapia com CDK4/6 (tratamento neo/adjuvante ou avançado) ou ter uma doença que o médico responsável acredita ser inapropriada para terapia endócrina ± inibidores de CDK4/6.
9. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por TC (ressonância magnética onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST 1.1. (Nota: Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.)

10. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / -Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
    • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas:

    Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a Creatinina sérica (mg/dL) x 72 a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.

11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (consulte o Apêndice D) dentro de 28 dias após a alocação.
12. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
13. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

14. Disponibilidade de bloco tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE), coletado durante doença localmente avançada/metastática, com um relatório de patologia associado. O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável e deve ser avaliado centralmente para o escore RAD51-foci. Os pacientes cujo tecido tumoral não é avaliável para testes centrais não são elegíveis.

    1. Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas, mucosas ou metástases ósseas.
    2. Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural e amostras de lavagem não são aceitáveis.
    3. Biópsias de metástases ósseas são aceitáveis.
    4. Nos casos de tratamento com platina, a biópsia deve ser após o tratamento com as mesmas.

    Sexo Mulheres adultas pós-menopáusicas ou pré-menopáusicas, ou homens (com idade ≥ 18 anos). Mulheres ou homens na pré/perimenopausa (se clinicamente indicado) receberão agonista de LHRH concomitante (injeção mensal de goserelina ou leuprorrelina). Reprodução

15. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1 e não amamentação.

    A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
    • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
16. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o apêndice C para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

Condições médicas

1. Pacientes com doença HER2-positiva de acordo com as diretrizes ASCO/CAP mais recentes.
2. Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (DCIS) e estágio 1, carcinoma endometrial grau 1.
3. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTc > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
4. Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador.
5. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA).

6. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Os participantes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   • Doença mensurável fora do SNC está presente.
   • Nenhuma evidência de progressão intermediária do SNC entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem.
   • As metástases são limitadas apenas a lesões cerebelares e supratentoriais (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, medula, medula espinhal, metástases leptomeníngeas ou carcinomatose leptomeníngea).
   • Necessidade estável de corticosteróides ou anticonvulsivantes como terapia para doença do SNC; anticonvulsivantes ou baixa dose de corticosteroides (≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente) em dose estável por > 4 semanas são permitidos.
   • Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da inscrição.
   • Nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após a conclusão da terapia dirigida ao SNC.
   • Pacientes com compressão da medula espinhal são excluídos, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
7. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
8. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
9. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

10. Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C).

    • O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
    • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

    Terapia prévia/concomitante

11. Os pacientes não podem ter recebido mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para doença avançada. Tratamentos anteriores com terapia hormonal e terapia direcionada não hormonal são permitidos e não contados como uma linha anterior de quimioterapia citotóxica.
12. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe, como tratamento metastático para câncer de mama.
13. Pacientes recebendo quimioterapia sistêmica ou terapia direcionada não hormonal (incluindo inibidores de CDK4/6) ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1 não são permitidos. A terapia endócrina deve ter sido descontinuada 7 ou mais dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 14 ou mais dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento do estudo.
14. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil ). O período de washout necessário antes de iniciar o Olaparib é de 2 semanas.
15. Uso concomitante de indutores fortes (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados do CYP3A conhecidos (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário antes de iniciar o olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
16. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.

17. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).

    Experiência anterior/concorrente em estudos clínicos

18. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado nas últimas 2 semanas.

19. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.

    Outras exclusões

20. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
21. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
22. Inscrição prévia no presente estudo.
23. Mulheres que amamentam.