Forutsi Olaparib-sensitivitet hos pasienter med ikke-opererbar lokalt avansert/metastatisk HER2-negativ brystkreft. (RADIOLA)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

2. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.

   Alder

3. Pasienter må være mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke.

   Type pasient og sykdomsegenskaper

4. Histologisk eller cytologisk bekreftet brystkreft med tegn på lokalt avansert sykdom, ikke mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt eller metastatisk sykdom.

5. Pasienter kan ha enten trippel-negativ brystkreft (definert som ER- og PgR-negativ (IHC nuclear farging)

   Kohort 1: Dokumentert kimlinje eller somatisk mutasjon i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap).

   Kohort 2: Ukjent eller negativ kimlinje eller somatisk mutasjon i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til tap av funksjon) og RAD51-fokus lav score i de fleste nylig lokalt residiv/metastatisk biopsi.

6. Pasienter som har mottatt platina (cisplatin eller karboplatin, enten som monoterapi eller i kombinasjon) for avansert brystkreft er kvalifisert til å delta dersom det ikke har vært tegn på sykdomsprogresjon under platinakjemoterapien og pre-screeningsbiopsien for bestemmelse av RAD51- foci-score ble utført etter avsluttet behandling med de platinabaserte antineoplastiske legemidlene.
7. Pasienter som har mottatt platina- og/eller PARP-hemmere som potensielt kurativ behandling for en tidligere kreft (f.eks. eggstokkreft) eller som adjuvant/neoadjuvant behandling for brystkreft er kvalifisert forutsatt at det har gått minst 6 måneder mellom siste dose av PARP-hemmer eller platinabasert behandling og dokumentert bevis på tilbakefall. Merk: Pasient som har fått tilbakefall med dokumentert bevis på tilbakefall på/eller innen 6 måneder fra siste dose av PARP-hemmer eller platinabasert behandling eller som har fått PARP-hemmere for tidlig brystkreft vil IKKE bli inkludert i studien.
8. Pasienter med østrogen- og/eller progesteronreseptor-positiv sykdom må ha mottatt og progrediert på minst én linje av endokrin med/uten CDK4/6-behandling (neo/adjuvant eller avansert behandling) eller ha sykdom som behandlende lege mener er uegnet for endokrin terapi± CDK4/6-hemmere.
9. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT (MRI der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1. (Merk: Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis sykdomsprogresjon har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden strålingen.)

10. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / -Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, da må de være tilstede. ≤ 5x ULN
    • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥51 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve:

    Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)a Serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 (se vedlegg D) innen 28 dager etter tildeling.
12. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.
13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under varigheten av studien, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.

14. Tilgjengelighet av formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorblokk, samlet under lokalt avansert/metastatisk sykdom, med tilhørende patologirapport. Svulstvevet bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold og må evalueres sentralt for RAD51-foci-skåre. Pasienter hvis tumorvev ikke er evaluerbart for sentral testing er ikke kvalifisert.

    1. Akseptable prøver inkluderer kjernenålsbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane, slimhinnelesjoner eller benmetastaser.
    2. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon og skylleprøver er ikke akseptable.
    3. Biopsier fra benmetastaser er akseptable.
    4. I tilfeller av å ha fått behandling med platiner, bør biopsi være etter behandling med dem.

    Kjønn Voksne postmenopausale eller premenopausale kvinner, eller menn (alder ≥ 18 år). Pre/perimenopausale kvinner eller menn (hvis medisinsk indisert) vil få samtidig LHRH-agonist (månedlig goserelin eller leuprorelin injeksjon). Reproduksjon

15. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1 og ikke amming.

    Postmenopausal er definert som:

    • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
    • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
16. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg C for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand

1. Pasienter med HER2-positiv sykdom i henhold til de nyeste ASCO/CAP-retningslinjene.
2. Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) og stadium 1, grad 1 endometriekarsinom.
3. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTc-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
4. Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn.
5. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML).

6. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. Deltakere med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

   • Målbar sykdom utenfor CNS er tilstede.
   • Ingen bevis for midlertidig CNS-progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie.
   • Metastaser er begrenset utelukkende til cerebellare og supratentoriale lesjoner (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla, ryggmargen, leptomeningeale metastaser eller carcinomatosis leptomeningeal).
   • Stabilt behov for kortikosteroider eller antikonvulsiva som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler eller lav dose kortikosteroider (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende) i en stabil dose i >4 uker er tillatt.
   • Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling innen 14 dager før påmelding.
   • Ingen tegn på progresjon eller blødning etter fullført CNS-rettet behandling.
   • Pasienter med ryggmargskompresjon ekskluderes med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
7. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
8. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
9. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

10. Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C).

    • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

    Tidligere/samtidig behandling

11. Pasienter kan ikke ha mottatt mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for avansert sykdom. Tidligere behandlinger med hormonell terapi og ikke-hormonell målrettet terapi er tillatt og regnes ikke som en tidligere linje med cellegift.
12. Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert Olaparib, som metastatisk behandling for brystkreft.
13. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller ikke-hormonell målrettet terapi (inkludert CDK4/6-hemmere) eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 21 dager etter syklus 1 dag 1 er ikke tillatt. Endokrin behandling må ha blitt avbrutt 7 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Palliativ strålebehandling må ha vært fullført 14 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før studiebehandling.
14. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, erciflug. ). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av Olaparib er 2 uker.
15. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nødvendige utvaskingsperioden før behandling med Olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
16. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.

17. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

18. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt administrert i løpet av de siste 2 ukene.

19. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.

    Andre unntak

20. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.
21. Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
22. Tidligere påmelding i denne studien.
23. Ammende kvinner.