Olaparib-herkkyyden ennustaminen potilailla, joilla on paikallisesti edennyt/metastaattinen HER2-negatiivinen rintasyöpä, jota ei voida leikata. (RADIOLA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.

   Ikä

3. Potilaiden tulee olla 18-vuotiaita miehiä tai naisia ​​tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.

   Potilastyyppi ja sairauden ominaisuudet

4. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu rintasyöpä, jossa on merkkejä paikallisesti edenneestä taudista, joka ei sovellu resektioon tai sädehoitoon parantavalla tarkoituksella tai etäpesäkkeellä.

5. Potilailla voi olla joko kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (määritelty ER- ja PgR-negatiiviseksi (IHC-ydinvärjäys).

   Kohortti 1: Dokumentoitu iturata tai somaattinen mutaatio BRCA1:ssä, BRCA2:ssa, PALB2:ssa, RAD51C:ssä tai RAD51D:ssä, jonka ennustetaan olevan haitallinen tai jonka epäillään olevan haitallinen (joka tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtaa toiminnan menettämiseen).

   Kohortti 2: Tuntematon tai negatiivinen iturata tai somaattinen mutaatio BRCA1:ssä, BRCA2:ssa, PALB2:ssa, RAD51C:ssä tai RAD51D:ssä, jonka ennustetaan olevan haitallinen tai epäillään haitalliseksi (tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtaa toiminnan menettämiseen) ja RAD51-pesäkkeiden alhainen pistemäärä useimmissa äskettäin tehty paikallisesti uusiutuva/metastaattinen biopsia.

6. Potilaat, jotka ovat saaneet platinaa (sisplatiinia tai karboplatiinia joko monoterapiana tai yhdistelmähoitona) edenneen rintasyövän hoitoon, voivat osallistua, jos taudin etenemisestä ei ole ollut näyttöä platinakemoterapian ja esiseulontabiopsian aikana RAD51:n määrittämistä varten. foci-pisteet mitattiin platinapohjaisilla antineoplastisilla lääkkeillä suoritetun hoidon päätyttyä.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet platina- ja/tai PARP-estäjiä mahdollisesti parantavana hoitona aikaisemmassa syövässä (esim. munasarjasyövässä) tai rintasyövän adjuvantti-/neoadjuvanttihoitona, ovat kelpoisia edellyttäen, että viimeisen PARP-estäjän annoksen tai annoksen välillä on kulunut vähintään 6 kuukautta tai platinapohjainen hoito ja dokumentoidut todisteet uusiutumisesta. Huomautus: Tutkimukseen EI oteta mukaan potilasta, jolla on dokumentoituja todisteita uusiutumisesta viimeisimmän PARP-estäjän tai platinapohjaisen hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä PARP-estäjän tai platinapohjaisen hoidon annoksesta tai joka on saanut PARP-estäjiä edenneen rintasyövän hoitoon.
8. Potilailla, joilla on estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen sairaus, on täytynyt saada ja edennyt vähintään yksi endokriininen hoitosarja CDK4/6-hoidon kanssa tai ilman CDK4/6-hoitoa (neo/adjuvanttihoito tai pitkälle edennyt hoito) tai heillä on sairaus, johon hoitava lääkäri ei usko endokriininen hoito ± CDK4/6-estäjät.
9. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT:llä (MRI, jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti. (Huomaa: Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos taudin eteneminen on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen.)

10. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / -alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN
    • Potilaiden kreatiniinipuhdistuman on arvioitu olevan ≥51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella:

    Arvioitu kreatiniinipuhdistuma = (140-ikä [vuotiaat]) x paino (kg) (x F)a Seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72 a, jossa F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (katso liite D) 28 päivän kuluessa jakamisesta.
12. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa.
13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset.

14. Paikallisesti edenneen/metastaattisen taudin aikana kerätty formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainsalpa ja siihen liittyvä patologiaraportti. Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvaimen sisällön perusteella, ja se on arvioitava keskitetysti RAD51-foci-pistemäärän suhteen. Potilaat, joiden kasvainkudosta ei voida arvioida keskustestaukseen, eivät ole kelvollisia.

    1. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ydinneulabiopsiat syvälle kasvainkudokselle tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen, limakalvovaurioiden tai luumetastaasien varalta.
    2. Hieno neulaimu, harjaus, solupelletti keuhkopussin effuusiosta ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä.
    3. Biopsiat luumetastaaseista ovat hyväksyttäviä.
    4. Jos olet saanut platiinihoitoa, biopsia tulee ottaa niillä hoidon jälkeen.

    Sukupuoli Aikuiset postmenopausaaliset tai premenopausaaliset naiset tai miehet (ikä ≥ 18 vuotta). Pre/perimenopausaalisille naisille tai miehille (jos lääketieteellisesti aiheellista) annetaan samanaikaisesti LHRH-agonistia (gosereliinia tai leuproreliinia kuukausittainen injektio). Jäljentäminen

15. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja varmistettu ennen hoitoa päivänä 1, ei imetys.

    Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa 1 vuoden tai pidempään ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista
    • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
16. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ([ks. liite C hyväksyttävät menetelmät]), jos he ovat hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

Lääketieteelliset olosuhteet

1. Potilaat, joilla on HER2-positiivinen sairaus viimeisimpien ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti.
2. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS) ja vaiheen 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.
3. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTc-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
4. Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä potilaan turvallisuusriskinä tutkijan harkinnan mukaan.
5. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai oireet, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML).

6. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   • Mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
   • Ei näyttöä väliaikaisesta keskushermoston etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä.
   • Etäpesäkkeet rajoittuvat vain pikkuaivojen ja supratentoriaalisiin leesioihin (eli ei metastaaseja keskiaivoon, silmään, ytimeen, selkäytimeen, leptomeningeaalisiin etäpesäkkeisiin tai leptomeningeaaliseen karsinomatoosiin).
   • Vakaa kortikosteroidien tai kouristuslääkkeiden tarve keskushermoston sairauden hoidossa; antikonvulsantit tai pieni annos kortikosteroideja (≤ 10 mg suun kautta otettavaa prednisonia tai vastaavaa) vakaana annoksena > 4 viikon ajan.
   • Ei stereotaktista säteilyä 7 päivään tai kokoaivosäteilyä 14 päivää ennen ilmoittautumista.
   • Ei merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä.
   • Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, suljetaan pois, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
7. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
8. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
9. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).

10. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C).

    • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tuloksen perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
    • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

    Aikaisempi/samaaikainen hoito

11. Potilaat eivät voi olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa sytotoksista kemoterapiasarjaa pitkälle edenneen taudin vuoksi. Aiemmat hoidot hormonaalisella hoidolla ja ei-hormonaalisella kohdennetulla hoidolla ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aikaisemmaksi sytotoksisen kemoterapian sarjaksi.
12. Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien Olaparib, rintasyövän etäpesäkkeitä aiheuttavana hoitona.
13. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai ei-hormonaalista kohdennettua hoitoa (mukaan lukien CDK4/6-estäjät) tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 21 päivän kuluessa syklin 1 päivästä 1, eivät ole sallittuja. Endokriinisen hoidon on täytynyt lopettaa vähintään 7 päivää ennen syklin 1 päivää 1. Palliatiivinen sädehoito on oltava päättynyt vähintään 14 päivää ennen syklin 1 päivää 1. Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa.
14. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-estäjien (esim. ). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen Olaparibin aloittamista on 2 viikkoa.
15. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen Olaparib-hoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
16. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.

17. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).

    Aikaisempi/samanaikainen kokemus kliinisistä tutkimuksista

18. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa tutkimusvalmistetta on annettu viimeisen 2 viikon aikana.

19. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.

    Muut poikkeukset

20. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen.
21. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
22. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
23. Imettävät naiset.