Prédire la sensibilité à l'olaparib chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif localement avancé/métastatique non résécable. (RADIOLA)

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

2. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.

   Âge

3. Les patients doivent être des hommes ou des femmes âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

   Type de patient et caractéristiques de la maladie

4. Cancer du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé avec des signes de maladie localement avancée, ne se prêtant pas à la résection ou à la radiothérapie à visée curative ou à la maladie métastatique.

5. Les patientes peuvent avoir un cancer du sein triple négatif (défini comme ER et PgR négatif (coloration nucléaire IHC

   Cohorte 1 : Mutation germinale ou somatique documentée dans BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D qui est prédite comme délétère ou suspectée délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction).

   Cohorte 2 : Mutation germinale ou somatique inconnue ou négative dans BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D prédite comme étant délétère ou suspectée délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction) et RAD51-foci faible score dans la plupart récidive locale récente/biopsie métastatique.

6. Les patientes ayant reçu du platine (cisplatine ou carboplatine, en monothérapie ou en association) pour un cancer du sein avancé sont éligibles s'il n'y a eu aucun signe de progression de la maladie pendant la chimiothérapie au platine et la biopsie de présélection pour la détermination de RAD51- Le score des foyers a été réalisé après la fin du traitement avec les médicaments antinéoplasiques à base de platine.
7. Les patientes ayant reçu du platine et/ou des inhibiteurs de PARP comme traitement potentiellement curatif d'un cancer antérieur (par exemple, cancer de l'ovaire) ou comme traitement adjuvant/néoadjuvant du cancer du sein sont éligibles à condition qu'au moins 6 mois se soient écoulés entre la dernière dose d'inhibiteur de PARP ou traitement à base de platine et preuve documentée de rechute. Remarque : Les patientes qui ont rechuté avec des preuves documentées de rechute le/ou dans les 6 mois suivant la dernière dose d'inhibiteur de PARP ou de traitement à base de platine ou qui ont reçu des inhibiteurs de PARP pour un cancer du sein avancé ne seront PAS incluses dans l'étude.
8. Les patientes atteintes d'une maladie positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone doivent avoir reçu et progressé sur au moins une ligne d'endocrinothérapie avec/sans thérapie CDK4/6 (traitement néo/adjuvant ou avancé) ou avoir une maladie que le médecin traitant estime inappropriée pour thérapie endocrinienne± inhibiteurs de CDK4/6.
9. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par CT (IRM où CT est contre-indiqué) et convient à une évaluation répétée selon RECIST 1.1. (Remarque : les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.)

10. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / -Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
    • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures :

    Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)a Créatinine sérique (mg/dL) x 72 a où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes.

11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (voir l'annexe D) dans les 28 jours suivant l'attribution.
12. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

14. Disponibilité d'un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), collecté au cours d'une maladie localement avancée/métastatique, avec un rapport de pathologie associé. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité sur la base du contenu tumoral total et viable et doit être évalué de manière centralisée pour le score RAD51-foci. Les patients dont le tissu tumoral n'est pas évaluable pour les tests centraux ne sont pas éligibles.

    1. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille centrale pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies par excision, incision, au poinçon ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées, muqueuses ou les métastases osseuses.
    2. L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables.
    3. Les biopsies de métastases osseuses sont acceptables.
    4. En cas d'avoir reçu un traitement avec des platines, la biopsie doit être après le traitement avec eux.

    Sexe Femmes ou hommes adultes post-ménopausées ou pré-ménopausées (âgés de ≥ 18 ans). Les femmes ou les hommes pré/périménopausés (si médicalement indiqués) recevront simultanément un agoniste de la LHRH (injection mensuelle de goséréline ou de leuproréline). la reproduction

15. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1 et non allaité.

    La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
    • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
16. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace ([voir l'annexe C pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

Les conditions médicales

1. Patients atteints d'une maladie HER2-positive conformément aux directives ASCO/CAP les plus récentes.
2. Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) et stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1.
3. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTc> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital .
4. Toxicités persistantes (> Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur.
5. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM).

6. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   • Une maladie mesurable en dehors du SNC est présente.
   • Aucune preuve de progression intermédiaire du SNC entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage.
   • Les métastases sont limitées uniquement aux lésions cérébelleuses et supratentorielles (c'est-à-dire, pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière, aux métastases leptoméningées ou à la carcinomatose leptoméningée).
   • Besoin stable de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants comme traitement des maladies du SNC ; les anticonvulsivants ou une faible dose de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone par voie orale ou équivalent) à dose stable pendant > 4 semaines sont autorisés.
   • Aucun rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ou rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant l'inscription.
   • Aucun signe de progression ou d'hémorragie après la fin du traitement dirigé vers le SNC.
   • Les patients présentant une compression de la moelle épinière sont exclus à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
7. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
8. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
9. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

10. Patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d., hépatite B ou C).

    • Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

    Traitement antérieur/concomitant

11. Les patients ne peuvent pas avoir reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique pour une maladie avancée. Les traitements antérieurs par hormonothérapie et thérapie ciblée non hormonale sont autorisés et ne sont pas comptés comme une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique.
12. Tout traitement antérieur par inhibiteur de PARP, y compris Olaparib, comme traitement métastatique du cancer du sein.
13. Les patients recevant une chimiothérapie systémique ou une thérapie ciblée non hormonale (y compris les inhibiteurs de CDK4/6) ou une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) dans les 21 jours suivant le cycle 1. Le jour 1 n'est pas autorisé. L'hormonothérapie doit avoir été interrompue 7 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1. La radiothérapie palliative doit avoir été terminée 14 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1. Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient commencé au moins 4 semaines avant le traitement de l'étude.
14. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. ). La période de sevrage requise avant de commencer Olaparib est de 2 semaines.
15. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer Olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
16. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.

17. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).

    Expérience d'étude clinique antérieure / simultanée

18. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 2 dernières semaines.

19. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.

    Autres exclusions

20. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude.
21. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
22. Inscription antérieure dans la présente étude.
23. Femmes qui allaitent.