Прогнозирование чувствительности к олапарибу у пациентов с нерезектабельным местнораспространенным/метастатическим HER2-отрицательным раком молочной железы. (RADIOLA)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

2. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до любых обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.

   Возраст

3. Пациенты должны быть мужчинами или женщинами в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.

   Тип пациента и характеристика заболевания

4. Гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы с признаками местно-распространенного заболевания, не поддающийся резекции или лучевой терапии с лечебной целью или метастатическим заболеванием.

5. Пациенты могут иметь либо трижды негативный рак молочной железы (определяемый как ER и PgR негативный (IHC ядерное окрашивание

   Когорта 1: Задокументированная зародышевая или соматическая мутация в BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C или RAD51D, которая, по прогнозам, является вредной или предположительно вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции).

   Когорта 2: неизвестная или отрицательная зародышевая или соматическая мутация в BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C или RAD51D с прогнозируемым вредным или предполагаемым вредным (известно или прогнозируется вредным/приводит к потере функции) и низким баллом очагов RAD51 в большинстве случаев. недавний местный рецидив/метастатическая биопсия.

6. Пациенты, которые получали препараты платины (цисплатин или карбоплатин в качестве монотерапии или в комбинации) по поводу распространенного рака молочной железы, имеют право на участие, если не было признаков прогрессирования заболевания во время химиотерапии препаратами платины и биопсии перед скринингом для определения RAD51- оценку очагов проводили после окончания лечения противоопухолевыми препаратами на основе платины.
7. Пациенты, которые получали платину и/или ингибиторы PARP в качестве потенциально излечивающего лечения предшествующего рака (например, рака яичников) или в качестве адъювантной/неоадъювантной терапии рака молочной железы, имеют право на участие, если между последней дозой ингибитора PARP и приемом последней дозы прошло не менее 6 месяцев. лечение на основе препаратов платины и документированные свидетельства рецидива. Примечание. Пациенты, у которых возник рецидив с документально подтвержденными признаками рецидива в течение или в течение 6 месяцев после последней дозы ингибитора PARP или лечения на основе платины, или пациенты, которые получали ингибиторы PARP по поводу распространенного рака молочной железы, НЕ будут включены в исследование.
8. Пациенты с заболеванием, положительным по рецепторам эстрогена и/или прогестерона, должны получить и прогрессировать по крайней мере на одной линии эндокринной терапии с терапией CDK4/6 или без нее (нео/адъювантное или расширенное лечение) или иметь заболевание, которое лечащий врач считает неподходящим для лечения. эндокринная терапия ± ингибиторы CDK4/6.
9. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ (МРТ, если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1. (Примечание: ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте после облучения.)

10. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / -аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН
    • У пациентов должен быть клиренс креатинина ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи:

    Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)a Креатинин сыворотки (мг/дл) x 72a, где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин.

11. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (см. Приложение D) в течение 28 дней после распределения.
12. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.

14. Доступность фиксированного формалином блока опухоли, залитого парафином (FFPE), собранного во время местно-распространенного/метастатического заболевания, с соответствующим отчетом о патологии. Опухолевая ткань должна быть хорошего качества на основе общего и жизнеспособного содержимого опухоли и должна оцениваться централизованно по шкале RAD51-foci. Пациенты, опухолевая ткань которых не поддается оценке для центрального тестирования, не имеют права.

    1. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную, пробойную или щипцовую биопсию для кожных, подкожных поражений, поражений слизистых оболочек или метастазов в кости.
    2. Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота и образцы лаважа неприемлемы.
    3. Приемлемы биопсии костных метастазов.
    4. В случаях лечения платинами биопсия должна быть после лечения ими.

    Пол Взрослые женщины в постменопаузе или пременопаузе или мужчины (в возрасте ≥ 18 лет). Женщины или мужчины в пре/перименопаузе (по медицинским показаниям) будут одновременно получать агонисты ЛГРГ (ежемесячные инъекции гозерелина или лейпрорелина). Воспроизведение

15. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день и отсутствие грудного вскармливания.

    Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
16. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([см. Приложение C для приемлемых методов]), если они способны к деторождению.

Критерий исключения:

Медицинские условия

1. Пациенты с HER2-положительным заболеванием в соответствии с самыми последними рекомендациями ASCO/CAP.
2. Другие злокачественные новообразования без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS) и рака эндометрия 1 стадии, 1 степени.
3. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTc > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
4. Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции или других токсических явлений, не считающихся риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя.
5. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

6. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Участники с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   • Присутствует измеримое заболевание за пределами ЦНС.
   • Нет доказательств промежуточного прогрессирования со стороны ЦНС между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
   • Метастазы ограничены исключительно мозжечковыми и супратенториальными поражениями (т.е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг, спинной мозг, лептоменингеальные метастазы или лептоменингеальный карциноматоз).
   • Стабильная потребность в кортикостероидах или противосудорожных препаратах для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты или низкие дозы кортикостероидов (≤ 10 мг перорального преднизолона или эквивалента) в стабильной дозе в течение >4 недель.
   • Никакого стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до включения в исследование.
   • Отсутствие признаков прогрессирования или кровотечения после завершения терапии, направленной на ЦНС.
   • Пациенты со сдавлением спинного мозга исключаются, за исключением тех случаев, когда считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и имеются признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
7. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
8. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
9. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

10. Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом В или С).

    • Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

11. Пациенты не могут получить более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующее лечение гормональной терапией и негормональной таргетной терапией разрешено и не считается предшествующей линией цитотоксической химиотерапии.
12. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб, в качестве метастатического лечения рака молочной железы.
13. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или негормональную таргетную терапию (включая ингибиторы CDK4/6) или лучевую терапию (за исключением паллиативных причин) в течение 21 дня после 1-го дня цикла 1, не допускаются. Эндокринная терапия должна быть прекращена за 7 или более дней до первого дня цикла 1. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 или более дней до первого дня цикла 1. Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до исследуемого лечения.
14. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиазема, флуконазола). ). Необходимый период вымывания перед началом лечения олапарибом составляет 2 недели.
15. Одновременное применение с известными сильными (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом лечения олапарибом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
16. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.

17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).

    Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

18. Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого продукта в течение последних 2 недель.

19. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.

    Другие исключения

20. Участие в планировании и/или проведении исследования.
21. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
22. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
23. Кормящие женщины.