预测不可切除的局部晚期/转移性 HER2 阴性乳腺癌患者对奥拉帕尼的敏感性。 (RADIOLA)

纳入标准：

1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。

2. 在任何强制性研究特定程序、抽样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。

   年龄

3. 在签署知情同意书时，患者必须是≥18 岁的男性或女性。

   患者类型和疾病特征

4. 组织学或细胞学证实的乳腺癌，有局部晚期疾病的证据，不适合以治愈为目的或转移性疾病的切除或放射治疗。

5. 患者可能患有三阴性乳腺癌（定义为 ER 和 PgR 阴性（IHC 核染色

   队列 1：记录在 BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C 或 RAD51D 中的预计有害或疑似有害（已知或预计有害/导致功能丧失）的种系或体细胞突变。

   队列 2：BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C 或 RAD51D 的未知或阴性种系或体细胞突变预计有害或疑似有害（已知或预计有害/导致功能丧失）和 RAD51-foci 低分最近的局部复发/转移活检。

6. 已接受铂类（顺铂或卡铂，作为单一疗法或联合疗法）治疗晚期乳腺癌的患者，如果在铂类化疗和用于确定 RAD51-在铂类抗肿瘤药物治疗结束后进行病灶评分。
7. 已接受铂类和/或 PARP 抑制剂作为先前癌症（例如卵巢癌）的潜在治愈性治疗或作为乳腺癌的辅助/新辅助治疗的患者符合条件，前提是在最后一次 PARP 抑制剂剂量之间至少间隔 6 个月或以铂为基础的治疗和有记录的复发证据。 注意：在最后一剂 PARP 抑制剂或铂类治疗后 6 个月内/或 6 个月内复发并有复发记录证据的患者，或已接受 PARP 抑制剂治疗晚期乳腺癌的患者将不包括在研究中。
8. 患有雌激素和/或孕激素受体阳性疾病的患者必须接受过至少一种内分泌治疗并在有/无 CDK4/6 治疗（新/辅助或高级治疗）的情况下取得进展，或者患有治疗医师认为不适合的疾病内分泌治疗± CDK4/6 抑制剂。
9. 至少有一个可测量的病变可以在基线时通过 CT（禁忌 CT 的 MRI）准确评估，并且适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估。 （注意：只有在辐射后在该部位明确记录了疾病进展的情况下，先前受过辐射的病灶才能被视为可测量的疾病。）

10. 患者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：

    • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天内未输血
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
    • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/-丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下，它们必须是≤ 5 倍正常值上限
    • 使用 Cockcroft-Gault 方程或基于 24 小时尿液测试，患者的肌酐清除率必须≥51 mL/min：

    估计的肌酐清除率 =（140 岁 [年]）x 体重（kg）（x F）a 血清肌酐（mg/dL）x 72 a，其中女性 F=0.85，男性 F=1。

11. 分配后 28 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1（参见附录 D）。
12. 患者的预期寿命必须≥ 16 周。
13. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。

14. 在局部晚期/转移性疾病期间收集的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤块的可用性，以及相关的病理学报告。 基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应该具有良好的质量，并且必须集中评估 RAD51-foci 评分。 肿瘤组织无法进行中央检测评估的患者不符合条件。

    1. 可接受的样本包括深部肿瘤组织的核心针活检或皮肤、皮下、粘膜病变或骨转移的切除、切开、打孔或镊子活检。
    2. 胸腔积液和灌洗样品中的细针穿刺、刷洗、细胞沉淀是不可接受的。
    3. 来自骨转移的活检是可以接受的。
    4. 在接受铂类药物治疗的情况下，活检应在铂类药物治疗后进行。

    性别 成年绝经后或绝经前女性，或男性（≥ 18 岁）。 绝经前/围绝经期女性或男性（如果有医学指征）将同时接受 LHRH 激动剂（戈舍瑞林或亮丙瑞林每月注射一次）。 再生产

15. 有生育能力的女性的绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天的治疗前得到确认，并且未进行母乳喂养。

    绝经后定义为：

    • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
    • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
    • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
    • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
    • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
16. 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应使用高效的避孕方法（[可接受的方法见附录 C]）。

排除标准：

医疗条件

1. 根据最新的 ASCO/CAP 指南，患有 HER2 阳性疾病的患者。
2. 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS) 和 1 期、1 级子宫内膜癌。
3. 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTc 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者.
4. 由先前的癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发或研究者认为对患者不构成安全风险的其他毒性。
5. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓性白血病（AML）的特征的患者。

6. 有症状的不受控制的脑转移患者。 具有治疗过的 CNS 转移病史的参与者符合条件，前提是他们满足以下所有标准：

   • 存在中枢神经系统以外的可测量疾病。
   • 在完成 CNS 定向治疗和筛查放射学研究之间，没有证据表明 CNS 存在中期进展。
   • 转移仅限于小脑和幕上病变（即没有转移到中脑、脑桥、延髓、脊髓、软脑膜转移或软脑膜转移癌）。
   • 对皮质类固醇或抗惊厥药作为中枢神经系统疾病治疗的稳定需求；允许使用稳定剂量的抗惊厥药或低剂量皮质类固醇（≤ 10 mg 口服泼尼松或等效药物）超过 4 周。
   • 入组前 7 天内无立体定向放射或 14 天内无全脑放射。
   • 完成 CNS 定向治疗后没有进展或出血的证据。
   • 脊髓受压患者被排除在外，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有证据表明疾病在临床上稳定了 28 天。
7. 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
8. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
9. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。

10. 患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。

    • 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
    • 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

    既往/伴随治疗

11. 患者不能因晚期疾病接受过超过 2 线的细胞毒性化疗。 允许使用激素疗法和非激素靶向疗法的先前治疗，并且不计入先前的细胞毒性化学疗法。
12. 任何先前使用 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）作为乳腺癌转移治疗的治疗。
13. 不允许在第 1 周期第 1 天的 21 天内接受任何全身化疗或非激素靶向治疗（包括 CDK4/6 抑制剂）或放疗（姑息治疗除外）的患者。 内分泌治疗必须在第 1 周期第 1 天之前 7 天或更长时间停止。姑息性放疗必须在第 1 周期第 1 天之前 14 天或更长时间完成。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或狄诺塞麦治疗骨转移，只要这些是在研究治疗前至少 4 周开始的。
14. 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米） ). 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
15. 同时使用已知的强效（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 恩杂鲁胺或苯巴比妥开始奥拉帕尼前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周。
16. 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。

17. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。

    先前/同时进行的临床研究经验

18. 在过去 2 周内参与另一项使用研究产品的临床研究。

19. 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。

    其他除外责任

20. 参与研究的计划和/或实施。
21. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
22. 以前参加过本研究。
23. 母乳喂养的妇女。