Predicción de la sensibilidad a olaparib en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado/metastásico irresecable. (RADIOLA)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

2. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

   Años

3. Los pacientes deben ser hombres o mujeres ≥18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

   Tipo de paciente y características de la enfermedad

4. Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente con evidencia de enfermedad localmente avanzada, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o enfermedad metastásica.

5. Los pacientes pueden tener cáncer de mama triple negativo (definido como ER y PgR negativo (tinción nuclear IHC

   Cohorte 1: mutación somática o de línea germinal documentada en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D que se predice que es perjudicial o se sospecha que es perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función).

   Cohorte 2: mutación somática o de línea germinal desconocida o negativa en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D predicho o sospechado como nocivo (conocido o predicho como perjudicial/conduce a la pérdida de la función) y puntaje bajo de focos RAD51 en la mayoría Recurrencia local reciente/biopsia metastásica.

6. Los pacientes que han recibido platino (cisplatino o carboplatino, ya sea como monoterapia o en combinación) para el cáncer de mama avanzado son elegibles para ingresar si no ha habido evidencia de progresión de la enfermedad durante la quimioterapia con platino y la biopsia de preselección para la determinación de RAD51- La puntuación de los focos se realizó después del final del tratamiento con los fármacos antineoplásicos a base de platino.
7. Los pacientes que hayan recibido platino y/o inhibidores de PARP como tratamiento potencialmente curativo para un cáncer anterior (p. ej., cáncer de ovario) o como tratamiento adyuvante/neoadyuvante para el cáncer de mama son elegibles siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses entre la última dosis de inhibidor de PARP o tratamiento basado en platino y evidencia documentada de recaída. Nota: NO se incluirán en el estudio los pacientes que hayan recaído con evidencia documentada de recaída en/o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del inhibidor de PARP o del tratamiento con platino o que hayan recibido inhibidores de PARP para el cáncer de mama avanzado.
8. Los pacientes con enfermedad positiva para receptores de estrógeno y/o progesterona deben haber recibido y progresado en al menos una línea de terapia endocrina con/sin CDK4/6 (tratamiento neo/adyuvante o avanzado) o tener una enfermedad que el médico tratante considere inapropiada para terapia endocrina ± inhibidores de CDK4/6.
9. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante TC (IRM donde la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para una evaluación repetida según RECIST 1.1. (Nota: las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación).

10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / -Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x LSN
    • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas:

    Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a Creatinina sérica (mg/dL) x 72 a donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres.

11. Estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ver Apéndice D) dentro de los 28 días posteriores a la asignación.
12. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

14. Disponibilidad de bloque tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE), recolectado durante enfermedad localmente avanzada/metastásica, con un informe de patología asociado. El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable y debe evaluarse de forma centralizada para la puntuación de focos RAD51. Los pacientes cuyo tejido tumoral no es evaluable para la prueba central no son elegibles.

    1. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas, mucosas o metástasis óseas.
    2. No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural ni las muestras de lavado.
    3. Las biopsias de metástasis óseas son aceptables.
    4. En los casos de haber recibido tratamiento con platinos, la biopsia debe ser posterior al tratamiento con ellos.

    Género Mujeres postmenopáusicas o premenopáusicas adultas, u hombres (≥ 18 años). Las mujeres o los hombres premenopáusicos o perimenopáusicos (si está médicamente indicado) recibirán un agonista LHRH concurrente (inyección mensual de goserelina o leuprorelina). Reproducción

15. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1 y que no están amamantando.

    La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    • Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
16. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva ([consulte el Apéndice C para conocer los métodos aceptables]) si están en edad fértil.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas

1. Pacientes con enfermedad HER2 positiva según las directrices ASCO/CAP más recientes.
2. Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS) y carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1.
3. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTc >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT largo congénito .
4. Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador.
5. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA).

6. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. Los participantes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

   • La enfermedad medible fuera del SNC está presente.
   • No hay evidencia de progresión provisional del SNC entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
   • Las metástasis se limitan únicamente a lesiones cerebelosas y supratentoriales (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, la médula espinal, metástasis leptomeníngeas o carcinomatosis leptomeníngea).
   • Requerimiento estable de corticosteroides o anticonvulsivos como terapia para la enfermedad del SNC; Se permiten anticonvulsivantes o dosis bajas de corticoides (≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente) a dosis estable durante >4 semanas.
   • Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
   • No hay evidencia de progresión o hemorragia después de completar la terapia dirigida al SNC.
   • Se excluyen los pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
7. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
8. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
9. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

10. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).

    • El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

    Terapia previa/concomitante

11. Los pacientes no pueden haber recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para enfermedad avanzada. Los tratamientos previos con terapia hormonal y terapia dirigida no hormonal están permitidos y no cuentan como una línea previa de quimioterapia citotóxica.
12. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido Olaparib, como tratamiento metastásico para el cáncer de mama.
13. No se permiten pacientes que reciben quimioterapia sistémica o terapia dirigida no hormonal (incluidos los inhibidores de CDK4/6) o radioterapia (excepto por razones paliativas) dentro de los 21 días del Ciclo 1 Día 1. La terapia endocrina debe haberse interrumpido 7 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio.
14. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) ). El período de lavado requerido antes de comenzar con Olaparib es de 2 semanas.
15. Uso concomitante de inductores de CYP3A potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con Olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
16. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.

17. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

18. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en las últimas 2 semanas.

19. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.

    Otras exclusiones

20. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
21. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
22. Inscripción previa en el presente estudio.
23. Mujeres lactantes.