Przewidywanie wrażliwości na olaparyb u pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym/przerzutowym rakiem piersi HER2-ujemnym. (RADIOLA)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

2. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.

   Wiek

3. Pacjenci muszą być płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody.

   Typ pacjenta i charakterystyka choroby

4. Rak piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie z objawami miejscowo zaawansowanej choroby, nienadający się do resekcji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia lub z przerzutami.

5. Pacjenci mogą mieć albo potrójnie ujemnego raka piersi (zdefiniowanego jako ER i PgR ujemnego (barwienie jądrowe IHC).

   Kohorta 1: Udokumentowana mutacja germinalna lub somatyczna w genach BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C lub RAD51D, która może być szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwą (znaną lub przewidywaną jako szkodliwą/prowadzącą do utraty funkcji).

   Kohorta 2: Nieznana lub ujemna mutacja zarodkowa lub somatyczna genów BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C lub RAD51D, która prawdopodobnie jest szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwość (wiadomo lub przewiduje się, że jest szkodliwa/prowadzi do utraty funkcji) i niski wynik w ognisku RAD51 w większości niedawna biopsja miejscowego nawrotu/przerzutów.

6. Pacjenci, którzy otrzymywali platynę (cisplatynę lub karboplatynę, w monoterapii lub w skojarzeniu) z powodu zaawansowanego raka piersi, kwalifikują się do udziału, jeśli nie było dowodów na progresję choroby podczas chemioterapii platyną i wstępnej biopsji przesiewowej w celu określenia RAD51- ocenę ognisk wykonano po zakończeniu leczenia lekami przeciwnowotworowymi na bazie platyny.
7. Pacjenci, którzy otrzymywali platynę i/lub inhibitory PARP w ramach potencjalnego leczenia wcześniejszego nowotworu (np. raka jajnika) lub jako leczenie uzupełniające/neoadiuwantowe w przypadku raka piersi, kwalifikują się pod warunkiem, że upłynęło co najmniej 6 miesięcy między ostatnią dawką inhibitora PARP lub leczenie oparte na platynie i udokumentowane dowody nawrotu choroby. Uwaga: Pacjenci, u których doszło do nawrotu z udokumentowanymi dowodami nawrotu w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki inhibitora PARP lub leczenia opartego na platynie, lub którzy otrzymywali inhibitory PARP z powodu zaawansowanego raka piersi, NIE zostaną włączeni do badania.
8. Pacjenci z chorobą z obecnością receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych muszą otrzymać i mieć progresję co najmniej jednej linii leczenia hormonalnego z/bez terapii CDK4/6 (leczenie neo/adjuwantowe lub zaawansowane) lub cierpią na chorobę, którą lekarz prowadzący uważa za nieodpowiednią do leczenia terapia hormonalna± inhibitory CDK4/6.
9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (MRI, gdy CT jest przeciwwskazana) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1. (Uwaga: wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.)

10. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy je ≤ 5x GGN
    • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

    Szacunkowy klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) x 72 a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn.

11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (patrz Załącznik D) w ciągu 28 dni od przydziału.
12. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.

14. Dostępność bloku guza utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE), pobranego podczas miejscowo zaawansowanej/przerzutowej choroby, wraz z towarzyszącym raportem histopatologicznym. Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza i musi być oceniana centralnie pod kątem punktacji ognisk RAD51. Pacjenci, których tkanka nowotworowa nie nadaje się do oceny centralnej, nie kwalifikują się.

    1. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych, zmian śluzówkowych lub przerzutów do kości.
    2. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego i próbki popłuczyn nie są akceptowalne.
    3. Dopuszczalne są biopsje przerzutów do kości.
    4. W przypadku leczenia platynami biopsja powinna być wykonana po leczeniu nimi.

    Płeć Dorosłe kobiety po menopauzie lub przed menopauzą lub mężczyźni (w wieku ≥ 18 lat). Kobiety lub mężczyźni w okresie przedmenopauzalnym lub w okresie okołomenopauzalnym (jeśli istnieją wskazania medyczne) otrzymają jednocześnie agonistę LHRH (comiesięczne wstrzyknięcia gosereliny lub leuproreliny). Reprodukcja

15. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu oraz brak karmienia piersią.

    Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
16. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody patrz załącznik C]), jeśli są w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

Warunki medyczne

1. Pacjenci z chorobą HER2-dodatnią zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP.
2. Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) i stadium 1, raka endometrium stopnia 1.
3. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTc >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
4. Utrzymujące się toksyczności (> stopień 2 wg kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
5. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML).

6. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Kwalifikują się uczestnicy z historią leczonych przerzutów do OUN, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   • Obecna jest mierzalna choroba poza OUN.
   • Brak dowodów na pośrednią progresję OUN między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym.
   • Przerzuty są ograniczone wyłącznie do zmian w móżdżku i nadnamiotach (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia, rdzenia kręgowego, przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych lub raka opon mózgowo-rdzeniowych).
   • Stabilne zapotrzebowanie na kortykosteroidy lub leki przeciwdrgawkowe jako leczenie chorób OUN; dozwolone są leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy w małej dawce (≤ 10 mg prednizonu doustnie lub odpowiednik) w stałej dawce przez >4 tygodnie.
   • Brak naświetlania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub napromienianie całego mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem.
   • Brak oznak progresji lub krwotoku po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN.
   • Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego są wykluczeni, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i wykazują klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
7. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
8. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
9. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

10. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C).

    • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

    Wcześniejsza/jednoczesna terapia

11. Pacjenci nie mogli otrzymać wcześniej więcej niż 2 linie chemioterapii cytotoksycznej z powodu zaawansowanej choroby. Wcześniejsze leczenie terapią hormonalną i niehormonalną terapią celowaną jest dozwolone i nie jest liczone jako wcześniejsza linia chemioterapii cytotoksycznej.
12. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem, jako leczenie raka piersi z przerzutami.
13. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub niehormonalną terapię celowaną (w tym inhibitory CDK4/6) lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 21 dni od dnia 1 cyklu 1 są niedozwolone. Leczenie hormonalne należy przerwać co najmniej 7 dni przed 1. dniem cyklu 1. Radioterapię paliatywną należy zakończyć co najmniej 14 dni przed 1. dniem cyklu 1. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed badanym leczeniem.
14. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) ). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
15. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.

17. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).

    Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

18. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podawanym w ciągu ostatnich 2 tygodni.

19. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

    Inne wyłączenia

20. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.
21. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
22. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
23. Kobiety karmiące piersią.