Az olaparib-érzékenység előrejelzése nem operálható, lokálisan előrehaladott/metasztatikus HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegeknél. (RADIOLA)

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

2. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott hozzájárulási űrlap biztosítása bármely kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.

   Kor

3. A betegeknek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor 18 évesnél idősebb férfinak vagy nőnek kell lenniük.

   A beteg típusa és a betegség jellemzői

4. Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák lokálisan előrehaladott betegségre utaló jelekkel, nem alkalmas reszekcióra vagy sugárkezelésre gyógyító szándékkal vagy áttétes betegséggel.

5. A betegek hármas-negatív emlőrákja lehet (amely ER és PgR negatív (IHC nukleáris festődés)

   1. kohorsz: A BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C vagy RAD51D dokumentált csíravonal- vagy szomatikus mutációja, amely előreláthatólag káros vagy feltételezhetően káros (károsnak ismerik vagy előrejelzik, hogy funkcióvesztéshez vezet).

   2. kohorsz: Ismeretlen vagy negatív csíravonal vagy szomatikus mutáció a BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C vagy RAD51D sejtekben, amelyek előreláthatólag károsak vagy feltételezhetően károsak (tudják vagy előreláthatólag károsak/funkcióvesztéshez vezetnek), és a RAD51-gócok alacsony pontszáma a legtöbb esetben közelmúltban lokálisan kiújuló/metasztatikus biopszia.

6. Az előrehaladott emlőrák miatt platinát (ciszplatint vagy karboplatint, monoterápiában vagy kombinációban) kapó betegek jelentkezhetnek, ha a platina kemoterápia és a RAD51-meghatározást megelőző szűrőbiopszia során nem volt bizonyíték a betegség progressziójára. gócpontszámot a platina alapú daganatellenes gyógyszerekkel végzett kezelés befejezése után határoztuk meg.
7. Azok a betegek, akik egy korábbi rák (pl. petefészekrák) potenciálisan gyógyító kezeléseként platina- és/vagy PARP-gátlókat kaptak, vagy emlőrák adjuváns/neoadjuváns kezeléseként kaptak, jogosultak, feltéve, hogy legalább 6 hónap telt el a PARP-gátló utolsó adagja, vagy platina alapú kezelés és a visszaesés dokumentált bizonyítéka. Megjegyzés: Az a beteg, aki a PARP-gátló vagy platinaalapú kezelés utolsó adagja után/vagy az azt követő 6 hónapon belül dokumentált relapszussal jelentkezett, vagy aki PARP-gátlókat kapott előrehaladott emlőrák miatt, NEM vesz részt a vizsgálatban.
8. Az ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptor-pozitív betegségben szenvedő betegeknek legalább egy endokrin vonalon kell részesülniük CDK4/6 terápiával vagy anélkül (neo/adjuváns vagy fejlett kezelés) és előrehaladott állapotban kell lenniük, vagy olyan betegségük van, amelyre a kezelőorvos szerint nem megfelelő. endokrin terápia± CDK4/6 gátlók.
9. Legalább egy mérhető elváltozás, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető CT-vel (MRI, ahol a CT kontraindikált), és alkalmas a RECIST 1.1 szerinti ismételt értékelésre. (Megjegyzés: A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a betegség progresszióját egyértelműen dokumentálták az adott helyen a besugárzás óta.)

10. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
    • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz (SGOT)) / -alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5x ULN
    • A Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján a betegek kreatinin-clearance-ének 51 ml/perc becsült értéke kell legyen:

    Becsült kreatinin-clearance = (140 életkor [év]) x súly (kg) (x F)a Szérum kreatinin (mg/dL) x 72 a, ahol F=0,85 nőknél és F=1 férfiaknál.

11. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1 (lásd a D mellékletet) a kiosztást követő 28 napon belül.
12. A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie.
13. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett viziteket és vizsgálatokat.

14. Formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorblokk elérhetősége, amelyet lokálisan előrehaladott/metasztatikus betegség során gyűjtöttek össze, a kapcsolódó patológiai jelentéssel. A daganatszövetnek jó minőségűnek kell lennie a teljes és életképes tumortartalom alapján, és központilag kell értékelni a RAD51-gócpontszám szempontjából. Azok a betegek, akiknek a tumorszövete nem értékelhető központi vizsgálatra, nem alkalmasak.

    1. Az elfogadható minták közé tartoznak a mélytumorszövethez vett magtű-biopsziák, illetve a bőr, bőr alatti, nyálkahártya elváltozások vagy csontmetasztázisok kimetszése, bemetszése, lyukasztása vagy csipesz biopsziája.
    2. Finom tűszívás, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet és öblítés minták nem elfogadhatók.
    3. A csontmetasztázisokból vett biopszia elfogadható.
    4. Azokban az esetekben, amikor platinakezelésben részesült, a biopsziát a kezelés után kell elvégezni.

    Nem Felnőtt posztmenopauzás vagy menopauza előtti nők vagy férfiak (18 év felett). A pre/perimenopauzás nők vagy férfiak (ha orvosilag indokolt) egyidejűleg LHRH agonistát kapnak (goserelin vagy leuprorelin havi injekció). Reprodukció

15. Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és az első napon a kezelés előtt megerősített, és nem szoptat.

    A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

    • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
    • Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
    • Sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
    • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
    • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
16. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk ([az elfogadható módszereket lásd a C mellékletben]), ha fogamzóképes korban vannak.

Kizárási kritériumok:

Egészségi állapot

1. HER2-pozitív betegségben szenvedő betegek a legújabb ASCO/CAP irányelvek szerint.
2. Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jel nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS) és 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma.
3. Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTc-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek .
4. Perzisztens toxicitások (>A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat), amelyeket korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát vagy más toxicitást, amely a vizsgáló döntése szerint nem jelent biztonsági kockázatot a beteg számára.
5. Myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut myeloid leukémiára (AML) utaló tünetekkel rendelkező betegek.

6. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, jogosultak a részvételre, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

   • A központi idegrendszeren kívüli mérhető betegség van jelen.
   • Nincs bizonyíték a központi idegrendszer átmeneti progressziójára a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai vizsgálat között.
   • A metasztázisok kizárólag a cerebelláris és supratentorialis elváltozásokra korlátozódnak (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben, a gerincvelőben, a leptomeningeális áttétek vagy a leptomeningeális carcinomatosis).
   • A központi idegrendszeri betegségek terápiájaként stabil kortikoszteroid- vagy görcsoldó-szükséglet; antikonvulzív szerek vagy alacsony dózisú kortikoszteroidok (≤ 10 mg orális prednizon vagy azzal egyenértékű) stabil dózisban 4 hétnél hosszabb ideig megengedettek.
   • Nincs sztereotaxiás sugárzás a beiratkozást megelőző 7 napon belül, vagy teljes agy sugárzása 14 napon belül.
   • A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után nem mutatkozott progresszió vagy vérzés.
   • A gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy végleges kezelésben részesültek erre, és klinikailag stabil betegségük 28 napig nem áll fenn.
7. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
8. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
9. Immunhiányos betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).

10. Ismert aktív hepatitisben (vagyis hepatitis B vagy C) szenvedő betegek.

    • Az aktív hepatitis B vírust (HBV) az ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény határozza meg. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult.
    • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

    Előzetes/egyidejű terápia

11. A betegek legfeljebb 2 korábbi citotoxikus kemoterápiát kaptak előrehaladott betegség miatt. A korábbi hormonterápiás és nem hormonális célzott kezelések megengedettek, és nem számítanak a citotoxikus kemoterápia korábbi sorának.
12. Bármilyen korábbi PARP-gátlóval végzett kezelés, beleértve az Olaparibt is, az emlőrák metasztatikus kezeléseként.
13. Az 1. ciklus 1. napjától számított 21 napon belül bármilyen szisztémás kemoterápiában vagy nem hormonális célzott terápiában (ideértve a CDK4/6-gátlókat is) vagy sugárterápiában (kivéve palliatív okokból) részesülő betegek nem engedélyezettek. Az endokrin terápiát legalább 7 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt meg kell szakítani. A palliatív sugárterápiát legalább 14 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt be kell fejezni. A páciens stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezeket a vizsgálati kezelés előtt legalább 4 héttel elkezdték.
14. Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. vererazoletromicin, ciproazoletromicin, ciproazoletromicin, klaritromicin, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) egyidejű alkalmazása ). A szükséges kimosódási időszak az Olaparib megkezdése előtt 2 hét.
15. Ismert erős (például fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil) egyidejű alkalmazása. A szükséges kiürülési időszak az Olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét enzalutamid vagy fenobarbitál, és 3 hét egyéb szerek esetében.
16. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.

17. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).

    Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

18. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az elmúlt 2 hétben beadott vizsgálati készítménnyel.

19. Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.

    Egyéb kizárások

20. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában.
21. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
22. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
23. Szoptató nők.