Förutsäga Olaparib-känslighet hos patienter med inoperabel lokalt avancerad/metastaserad HER2-negativ bröstcancer. (RADIOLA)

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

2. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

   Ålder

3. Patienter måste vara män eller kvinnor ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

   Typ av patient och sjukdomsegenskaper

4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer med tecken på lokalt avancerad sjukdom, inte mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt eller metastaserande sjukdom.

5. Patienter kan ha antingen trippelnegativ bröstcancer (definierad som ER- och PgR-negativ (IHC-nukleär färgning)

   Kohort 1: Dokumenterad könslinje eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D som förutspås vara skadlig eller misstänkt skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsbortfall).

   Kohort 2: Okänd eller negativ könslinje eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D som förutspås vara skadlig eller misstänkt skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust) och RAD51-fokus låg poäng i de flesta nyligen lokalt återkommande/metastaserande biopsi.

6. Patienter som har fått platina (cisplatin eller karboplatin, antingen som monoterapi eller i kombination) för avancerad bröstcancer är berättigade att delta om det inte har funnits några tecken på sjukdomsprogression under platinakemoterapin och pre-screeningsbiopsien för bestämning av RAD51- foci-poäng utfördes efter avslutad behandling med de platinabaserade antineoplastiska läkemedlen.
7. Patienter som har fått platina- och/eller PARP-hämmare som potentiellt botande behandling för en tidigare cancer (t.ex. äggstockscancer) eller som adjuvant/neoadjuvant behandling för bröstcancer är berättigade förutsatt att minst 6 månader har förflutit mellan den sista dosen av PARP-hämmare eller platinabaserad behandling och dokumenterade bevis på återfall. Obs: Patient som fått återfall med dokumenterade bevis på återfall på/eller inom 6 månader från sista dosen av PARP-hämmare eller platinabaserad behandling eller som har fått PARP-hämmare för bröstcancer i förväg kommer INTE att inkluderas i studien.
8. Patienter med östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv sjukdom måste ha fått och utvecklats på minst en linje av endokrin med/utan CDK4/6-behandling (neo/adjuvant eller avancerad behandling) eller ha sjukdom som den behandlande läkaren anser vara olämplig för endokrin terapi± CDK4/6-hämmare.
9. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT (MRT där CT är kontraindicerat) och som är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST 1.1. (Notera: Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om sjukdomsprogression har otvetydigt dokumenterats på den platsen sedan strålningen.)

10. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / -Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall måste de finnas. ≤ 5x ULN
    • Patienter måste ha ett kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest:

    Uppskattad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a Serumkreatinin (mg/dL) x 72 a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 (se bilaga D) inom 28 dagar efter tilldelning.
12. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
13. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

14. Tillgänglighet av formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock, samlat under lokalt avancerad/metastaserande sjukdom, med en tillhörande patologirapport. Tumörvävnaden bör vara av god kvalitet baserat på totalt och livskraftig tumörinnehåll och måste utvärderas centralt för RAD51-foci-poäng. Patienter vars tumörvävnad inte kan utvärderas för central testning är inte berättigade.

    1. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana, mukosala lesioner eller benmetastaser.
    2. Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning och sköljprov är inte acceptabla.
    3. Biopsier från benmetastaser är acceptabla.
    4. I de fall man har fått behandling med platiner ska biopsi ske efter behandling med dem.

    Kön Vuxna postmenopausala eller premenopausala kvinnor, eller män (ålder ≥ 18 år). Pre/perimenopausala kvinnor eller män (om medicinskt indicerat) kommer att få samtidig LHRH-agonist (goserelin eller leuprorelin månatlig injektion). Fortplantning

15. Postmenopausalt eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1 och inte amning.

    Postmenopausal definieras som:

    • Amenorro i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
    • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
    • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
16. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se bilaga C för acceptabla metoder]) om de är i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

Medicinska tillstånd

1. Patienter med HER2-positiv sjukdom enligt de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna.
2. Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) och stadium 1, endometriekarcinom grad 1.
3. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTc-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
4. Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande.
5. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML).

6. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. Deltagare med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

   • Mätbar sjukdom utanför CNS är närvarande.
   • Inga tecken på interimistisk CNS-progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien.
   • Metastaser är begränsade enbart till cerebellära och supratentoriella lesioner (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla, ryggmärg, leptomeningeala metastaser eller carcinomatosis leptomeningeal).
   • Stabilt behov av kortikosteroider eller antikonvulsiva medel som terapi för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel eller låg dos kortikosteroider (≤ 10 mg oral prednison eller motsvarande) i en stabil dos under >4 veckor är tillåtna.
   • Ingen stereotaktisk strålning inom 7 dagar eller helhjärnstrålning inom 14 dagar före inskrivning.
   • Inga tecken på progression eller blödning efter avslutad CNS-styrd behandling.
   • Patienter med ryggmärgskompression exkluderas om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
7. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
8. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
9. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

10. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs hepatit B eller C).

    • Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

    Tidigare/samtidig behandling

11. Patienter kan inte ha fått mer än 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi för avancerad sjukdom. Tidigare behandlingar med hormonell terapi och icke-hormonell riktad terapi är tillåtna och räknas inte som en tidigare linje av cytotoxisk kemoterapi.
12. Eventuell tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive Olaparib, som metastaserande behandling av bröstcancer.
13. Patienter som får någon systemisk kemoterapi eller icke-hormonell riktad terapi (inklusive CDK4/6-hämmare) eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1 är inte tillåtna. Endokrin behandling måste ha avbrutits 7 eller fler dagar före cykel 1 dag 1. Palliativ strålbehandling måste ha avslutats 14 eller fler dagar före cykel 1 dag 1. Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före studiebehandlingen.
14. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A-hämmare, CYP3A-inhibitorer, ercifluxmyacin, erci. ). Den nödvändiga tvättperioden innan Olaparib påbörjas är 2 veckor.
15. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nödvändiga tvättperioden före start av Olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
16. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.

17. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).

    Tidigare/samtidig klinisk studieerfarenhet

18. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 2 veckorna.

19. Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.

    Andra undantag

20. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien.
21. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
22. Tidigare inskrivning i denna studie.
23. Ammande kvinnor.