Vorhersage der Olaparib-Sensitivität bei Patientinnen mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem/metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs. (RADIOLA)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

2. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.

   Das Alter

3. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt sein.

   Art des Patienten und Krankheitsmerkmale

4. Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs mit Anzeichen einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung, die nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht oder metastasierter Erkrankung geeignet ist.

5. Patientinnen können entweder dreifach negativen Brustkrebs haben (definiert als ER- und PgR-negativ (IHC-Kernfärbung

   Kohorte 1: Dokumentierte Keimbahn- oder somatische Mutation in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C oder RAD51D, von der vorhergesagt wird, dass sie schädlich oder schädlich ist (bekannt oder vorhergesagt, dass sie schädlich ist/zu einem Funktionsverlust führt).

   Kohorte 2: Unbekannte oder negative Keimbahn- oder somatische Mutation in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C oder RAD51D, die als schädlich oder mutmaßlich schädlich angesehen werden (bekannt oder vorhergesagt, dass sie schädlich sind/zu Funktionsverlust führen) und RAD51-Foci, die meistens mit niedrigem Score Kürzliches Lokalrezidiv/metastasierte Biopsie.

6. Patientinnen, die Platin (Cisplatin oder Carboplatin, entweder als Monotherapie oder in Kombination) gegen fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten haben, sind zur Teilnahme berechtigt, wenn es während der Platin-Chemotherapie und der Biopsie vor dem Screening zur Bestimmung von RAD51- keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression gibt. Foci Score wurde nach dem Ende der Behandlung mit den platinbasierten antineoplastischen Medikamenten durchgeführt.
7. Patienten, die Platin- und/oder PARP-Hemmer als potenziell kurative Behandlung einer früheren Krebserkrankung (z. B. Eierstockkrebs) oder als adjuvante/neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs erhalten haben, sind geeignet, sofern mindestens 6 Monate zwischen der letzten Dosis des PARP-Hemmers oder vergangen sind platinbasierte Behandlung und dokumentierte Hinweise auf einen Rückfall. Hinweis: Patientinnen, die einen Rückfall mit dokumentierten Anzeichen eines Rückfalls bei/oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis eines PARP-Hemmers oder einer platinbasierten Behandlung erlitten haben oder die PARP-Hemmer gegen fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten haben, werden NICHT in die Studie aufgenommen.
8. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Linie mit/ohne CDK4/6-Therapie (neo/adjuvante oder fortgeschrittene Behandlung) erhalten haben und fortgeschritten sein oder eine Krankheit haben, die der behandelnde Arzt für ungeeignet hält endokrine Therapie ± CDK4/6-Inhibitoren.
9. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch CT (MRT, wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist. (Anmerkung: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle ein eindeutiger Krankheitsverlauf dokumentiert wurde.)

10. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / -Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie vorliegen ≤ 5x ULN
    • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben, wobei die Cockcroft-Gault-Gleichung oder ein 24-Stunden-Urintest verwendet wird:

    Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72 a, wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer.

11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (siehe Anhang D) innerhalb von 28 Tagen nach Zuteilung.
12. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.

14. Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorblocks, der während einer lokal fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankung gesammelt wurde, mit einem dazugehörigen Pathologiebericht. Das Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein und muss zentral für den RAD51-Foci-Score bewertet werden. Patienten, deren Tumorgewebe nicht für zentrale Tests auswertbar ist, sind nicht teilnahmeberechtigt.

    1. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane, Schleimhautläsionen oder Knochenmetastasen.
    2. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen und Lavage-Proben sind nicht akzeptabel.
    3. Biopsien von Knochenmetastasen sind akzeptabel.
    4. Im Falle einer Behandlung mit Platinen sollte die Biopsie nach der Behandlung mit diesen erfolgen.

    Geschlecht Erwachsene postmenopausale oder prämenopausale Frauen oder Männer (im Alter von ≥ 18 Jahren). Prä-/perimenopausale Frauen oder Männer (falls medizinisch indiziert) erhalten gleichzeitig einen LHRH-Agonisten (goserelin oder leuprorelin monatliche Injektion). Reproduktion

15. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1 und nicht Stillen.

    Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch seit 1 Jahr oder länger nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen
    • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
16. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Partnerinnen männlicher Patienten sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([siehe Anhang C für akzeptable Methoden]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind.

Ausschlusskriterien:

Krankheiten

1. Patienten mit HER2-positiver Erkrankung gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien.
2. Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) und Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1.
3. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTc-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
4. Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden.
5. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hinweisen.

6. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Teilnehmer mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Es liegt eine messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
   • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche ZNS-Progression zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie.
   • Metastasen sind ausschließlich auf zerebelläre und supratentorielle Läsionen beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla, Rückenmark, leptomeningeale Metastasen oder leptomeningeale Karzinomatose).
   • Stabiler Bedarf an Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva oder niedrig dosierte Kortikosteroide (≤ 10 mg orales Prednison oder Äquivalent) in stabiler Dosis über > 4 Wochen sind erlaubt.
   • Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
   • Kein Hinweis auf Progression oder Blutung nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie.
   • Patienten mit Rückenmarkskompression sind ausgeschlossen, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage nachgewiesen wurde.
7. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
8. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
9. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

10. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).

    • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

    Vorherige/begleitende Therapie

11. Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Vorherige Behandlungen mit Hormontherapie und nicht-hormoneller zielgerichteter Therapie sind erlaubt und werden nicht als vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gezählt.
12. Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib, zur Behandlung von Metastasen bei Brustkrebs.
13. Patienten, die eine systemische Chemotherapie oder nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie (einschließlich CDK4/6-Inhibitoren) oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1 erhalten, sind nicht erlaubt. Die endokrine Therapie muss 7 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt worden sein. Die palliative Strahlentherapie muss 14 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen worden sein. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Studienbehandlung begonnen wurden.
14. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verpamila ). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
15. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
16. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.

17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).

    Erfahrung in früheren/gleichzeitigen klinischen Studien

18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem in den letzten 2 Wochen verabreichten Prüfpräparat.

19. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.

    Andere Ausschlüsse

20. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
21. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
22. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
23. Stillende Frauen.