Previsione della sensibilità a Olaparib in pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo non resecabile localmente avanzato/metastatico. (RADIOLA)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

2. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.

   Età

3. I pazienti devono essere maschi o femmine ≥18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato.

   Tipo di paziente e caratteristiche della malattia

4. Carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente con evidenza di malattia localmente avanzata, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo o malattia metastatica.

5. I pazienti possono avere un carcinoma mammario triplo negativo (definito come ER e PgR negativo (colorazione nucleare IHC

   Coorte 1: mutazione germinale o somatica documentata in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D che si prevede essere deleteria o sospetta (nota o prevista per essere dannosa/condurre alla perdita di funzione).

   Coorte 2: mutazione germinale o somatica sconosciuta o negativa in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D prevista come deleteria o sospetta deleteria (nota o prevista come dannosa/che porta alla perdita di funzione) e punteggio basso dei focolai RAD51 nella maggior parte recente recidiva locale/biopsia metastatica.

6. I pazienti che hanno ricevuto platino (cisplatino o carboplatino, in monoterapia o in combinazione) per carcinoma mammario avanzato possono partecipare se non vi è stata evidenza di progressione della malattia durante la chemioterapia con platino e la biopsia pre-screening per la determinazione del RAD51- il punteggio dei foci è stato eseguito dopo la fine del trattamento con i farmaci antineoplastici a base di platino.
7. Pazienti che hanno ricevuto platino e/o inibitori di PARP come trattamento potenzialmente curativo per un precedente tumore (ad es. carcinoma ovarico) o come trattamento adiuvante/neoadiuvante per carcinoma mammario sono ammissibili a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi tra l'ultima dose di inibitore di PARP o trattamento a base di platino e prove documentate di recidiva. Nota: i pazienti che hanno avuto una recidiva con evidenza documentata di recidiva durante/o entro 6 mesi dall'ultima dose di inibitore di PARP o trattamento a base di platino o che hanno ricevuto inibitori di PARP per carcinoma mammario avanzato NON saranno inclusi nello studio.
8. I pazienti con malattia positiva per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone devono aver ricevuto e progredire su almeno una linea di terapia endocrina con/senza terapia CDK4/6 (trattamento neo/adiuvante o avanzato) o avere una malattia per la quale il medico curante ritiene inappropriata terapia endocrina ± inibitori CDK4/6.
9. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC (MRI dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1. (Nota: lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattie misurabili solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.)

10. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT))/-alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte l'ULN
    • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

    Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a Creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi.

11. Performance status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (vedere Appendice D) entro 28 giorni dall'assegnazione.
12. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.

14. Disponibilità di blocchi tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE), raccolti durante la malattia localmente avanzata/metastatica, con un rapporto patologico associato. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale e deve essere valutato centralmente per il punteggio RAD51-foci. I pazienti il ​​cui tessuto tumorale non è valutabile per il test centrale non sono idonei.

    1. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, con punzone o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee, della mucosa o metastasi ossee.
    2. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico e i campioni di lavaggio non sono accettabili.
    3. Le biopsie da metastasi ossee sono accettabili.
    4. In caso di trattamento con platini, la biopsia deve essere effettuata dopo il trattamento con essi.

    Sesso Donne adulte in post-menopausa o pre-menopausa o uomini (età ≥ 18 anni). Le donne o i maschi in pre/peri-menopausa (se indicato dal punto di vista medico) riceveranno un agonista LHRH concomitante (iniezione mensile di goserelina o leuprorelina). Riproduzione

15. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1 e non in allattamento.

    La postmenopausa è definita come:

    • Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
16. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'appendice C per i metodi accettabili]) se sono in età fertile.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche

1. Pazienti con malattia HER2-positiva secondo le più recenti linee guida ASCO/CAP.
2. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS) e stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.
3. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTc >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
4. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore.
5. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML).

6. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. I partecipanti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

   • È presente una malattia misurabile al di fuori del SNC.
   • Nessuna evidenza di progressione intermedia del SNC tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening.
   • Le metastasi sono limitate esclusivamente alle lesioni cerebellari e sopratentoriali (cioè, nessuna metastasi a mesencefalo, ponte, midollo, midollo spinale, metastasi leptomeningee o carcinomatosi leptomeningea).
   • Fabbisogno stabile di corticosteroidi o anticonvulsivanti come terapia per le malattie del SNC; sono consentiti anticonvulsivanti o basse dosi di corticosteroidi (≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente) a una dose stabile per > 4 settimane.
   • Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
   • Nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il completamento della terapia diretta al SNC.
   • I pazienti con compressione del midollo spinale sono esclusi a meno che non si consideri che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
7. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
8. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
9. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

10. Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C).

    • Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

    Terapia precedente/concomitante

11. I pazienti non possono aver ricevuto più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica per malattia avanzata. I precedenti trattamenti con terapia ormonale e terapia mirata non ormonale sono consentiti e non vengono conteggiati come linea precedente di chemioterapia citotossica.
12. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso Olaparib, come trattamento metastatico per il carcinoma mammario.
13. Pazienti che ricevono chemioterapia sistemica o terapia mirata non ormonale (inclusi inibitori CDK4/6) o radioterapia (eccetto per motivi palliativi) entro 21 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1 non è consentito. La terapia endocrina deve essere stata interrotta 7 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento in studio.
14. Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil ). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare Olaparib è di 2 settimane.
15. Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare Olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
16. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.

17. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

18. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato nelle ultime 2 settimane.

19. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.

    Altre esclusioni

20. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
22. Precedente iscrizione al presente studio.
23. Donne che allattano.