Predikce citlivosti na olaparib u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým/metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu. (RADIOLA)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.

   Stáří

3. Pacienti musí být muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.

   Typ pacienta a charakteristika onemocnění

4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s průkazem lokálně pokročilého onemocnění, který není vhodný k resekci nebo radioterapii s kurativním záměrem nebo metastatickému onemocnění.

5. Pacientky mohou mít buď trojitě negativní karcinom prsu (definovaný jako ER a PgR negativní (IHC jaderné barvení

   Kohorta 1: Zdokumentovaná zárodečná nebo somatická mutace v BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C nebo RAD51D, u níž se předpokládá, že je škodlivá nebo se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná jako škodlivá/vedoucí ke ztrátě funkce).

   Kohorta 2: Neznámá nebo negativní zárodečná nebo somatická mutace v BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C nebo RAD51D, u nichž se předpokládá, že jsou škodlivé nebo se předpokládá, že jsou škodlivé (známé nebo se předpokládá, že jsou škodlivé/vedou ke ztrátě funkce) a nízké skóre RAD51-foci ve většině případů nedávná lokálně recidivující/metastatická biopsie.

6. Pacientky, které dostávaly platinu (cisplatinu nebo karboplatinu, buď jako monoterapii nebo v kombinaci) pro pokročilý karcinom prsu, jsou způsobilé ke vstupu, pokud během platinové chemoterapie a před screeningové biopsie ke stanovení RAD51- nebyla prokázána progrese onemocnění. foci skóre bylo provedeno po ukončení léčby antineoplastickými léky na bázi Platiny.
7. Pacientky, které dostávaly platinu a/nebo inhibitory PARP jako potenciálně kurativní léčbu předchozí rakoviny (např. rakoviny vaječníků) nebo jako adjuvantní/neoadjuvantní léčbu rakoviny prsu, jsou způsobilé za předpokladu, že mezi poslední dávkou inhibitoru PARP nebo uplynulo alespoň 6 měsíců. léčba na bázi platiny a dokumentovaný důkaz recidivy. Poznámka: Do studie NEBUDE zařazen pacient, u kterého došlo k relapsu s dokumentovanými známkami relapsu při/nebo do 6 měsíců od poslední dávky inhibitoru PARP nebo léčby na bázi platiny nebo který dostával inhibitory PARP pro pokročilý karcinom prsu.
8. Pacienti s onemocněním pozitivním na estrogenové a/nebo progesteronové receptory musí podstoupit a progredovat alespoň na jedné linii endokrinní léčby s/bez terapie CDK4/6 (neo/adjuvantní nebo pokročilá léčba) nebo mají onemocnění, o kterém se ošetřující lékař domnívá, že není vhodné pro léčbu. endokrinní terapie ± inhibitory CDK4/6.
9. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT (MRI, kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1. (Poznámka: Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě po ozáření jednoznačně zdokumentována.)

10. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / -alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN
    • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

    Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [let]) x hmotnost (kg) (x F)a Sérový kreatinin (mg/dl) x 72 a, kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.

11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (viz Příloha D) do 28 dnů od přidělení.
12. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

14. Dostupnost nádorového bloku fixovaného v parafinu (FFPE) zafixovaného ve formalínu, odebraného během lokálně pokročilého/metastatického onemocnění, s přidruženou patologickou zprávou. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru a musí být centrálně hodnocena na skóre RAD51-foci. Pacienti, jejichž nádorová tkáň není hodnotitelná pro centrální testování, nejsou způsobilí.

    1. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo biopsie excizních, incizních, děrovacích nebo klešťových pro kožní, subkutánní, slizniční léze nebo kostní metastázy.
    2. Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku a vzorky z výplachu nejsou přijatelné.
    3. Biopsie z kostních metastáz jsou přijatelné.
    4. V případech, kdy jste byli léčeni platinami, by měla být biopsie provedena až po léčbě platinami.

    Pohlaví Dospělé ženy po menopauze nebo před menopauzou nebo muži (ve věku ≥ 18 let). Ženy nebo muži před/perimenopauze (pokud je to lékařsky indikováno) budou současně dostávat agonistu LHRH (injekce goserelinu nebo leuprorelinu měsíčně). Reprodukce

15. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1 a nekojící.

    Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
16. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha C]), pokud jsou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky

1. Pacienti s HER2-pozitivním onemocněním podle nejnovějších doporučení ASCO/CAP.
2. Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS) a stádia 1, karcinomu endometria 1. stupně.
3. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTc > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
4. Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího.
5. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML).

6. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Účastníci s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   • Je přítomno měřitelné onemocnění mimo CNS.
   • Žádný důkaz prozatímní progrese CNS mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií.
   • Metastázy jsou omezeny pouze na cerebelární a supratentoriální léze (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně, míchy, leptomeningeálních metastáz nebo leptomeningeálních karcinomatóz).
   • Stabilní potřeba kortikosteroidů nebo antikonvulziv jako terapie onemocnění CNS; jsou povoleny antikonvulziva nebo nízké dávky kortikosteroidů (≤ 10 mg perorálně prednisonu nebo ekvivalentu) ve stabilní dávce po dobu > 4 týdnů.
   • Žádné stereotaktické ozařování do 7 dnů nebo ozařování celého mozku do 14 dnů před zařazením.
   • Žádné známky progrese nebo krvácení po dokončení terapie zaměřené na CNS.
   • Pacienti s kompresí míchy jsou vyloučeni, pokud se neuvažuje o tom, že pro tuto léčbu podstoupili definitivní léčbu a není prokázáno klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
7. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
8. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
9. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

10. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C).

    • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

    Předchozí/souběžná terapie

11. Pacienti nemohli dostat více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro pokročilé onemocnění. Předchozí léčba hormonální terapií a nehormonální cílenou terapií je povolena a nepočítá se jako předchozí linie cytotoxické chemoterapie.
12. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně Olaparibu, jako metastatická léčba rakoviny prsu.
13. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo nehormonální cílenou terapii (včetně inhibitorů CDK4/6) nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 21 dnů od cyklu 1, den 1, nejsou povoleny. Endokrinní terapie musí být ukončena 7 nebo více dní před 1. cyklem dne 1. Paliativní radioterapie musí být dokončena 14 nebo více dní před 1. cyklem dne 1. Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a v průběhu studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před studovanou léčbou.
14. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ). Požadované vymývací období před zahájením léčby přípravkem Olaparib je 2 týdny.
15. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby přípravkem Olaparib je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné přípravky.
16. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.

17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).

    Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

18. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 2 týdnech.

19. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

    Další výluky

20. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
21. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
22. Předchozí zápis do současného studia.
23. Kojící ženy.