Olaparib-gevoeligheid voorspellen bij patiënten met inoperabele lokaal gevorderde/gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker. (RADIOLA)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

2. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

   Leeftijd

3. Patiënten moeten mannelijk of vrouwelijk ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.

   Type patiënt en ziektekenmerken

4. Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker met bewijs van lokaal gevorderde ziekte, niet vatbaar voor resectie of bestraling met curatieve bedoeling of gemetastaseerde ziekte.

5. Patiënten kunnen triple-negatieve borstkanker hebben (gedefinieerd als ER- en PgR-negatief (IHC-nucleaire kleuring

   Cohort 1: Gedocumenteerde kiemlijn- of somatische mutatie in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C of RAD51D waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk is (bekend of waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is/leidt tot functieverlies).

   Cohort 2: Onbekende of negatieve kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C of RAD51D voorspeld schadelijk of vermoed schadelijk (bekend of voorspeld schadelijk/leidend tot functieverlies) en RAD51-foci lage score in de meeste recent lokaal recidief/gemetastaseerde biopsie.

6. Patiënten die platina (cisplatine of carboplatine, als monotherapie of in combinatie) hebben gekregen voor borstkanker in een gevorderd stadium, komen in aanmerking voor deelname als er geen bewijs is van ziekteprogressie tijdens de platinachemotherapie en de prescreeningbiopsie voor de bepaling van RAD51- foci-score werd uitgevoerd na het einde van de behandeling met de op platina gebaseerde antineoplastische geneesmiddelen.
7. Patiënten die platina- en/of PARP-remmers hebben gekregen als potentieel curatieve behandeling voor een eerdere kanker (bijv. op platina gebaseerde behandeling en gedocumenteerd bewijs van terugval. Opmerking: Patiënt die terugviel met gedocumenteerd bewijs van terugval op/of binnen 6 maanden na de laatste dosis PARP-remmer of op platina gebaseerde behandeling of die PARP-remmers heeft gekregen voor borstkanker in een gevorderd stadium, zal NIET in het onderzoek worden opgenomen.
8. Patiënten met oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positieve ziekte moeten ten minste één endocriene lijn met/zonder CDK4/6-therapie (neo/adjuvante of geavanceerde behandeling) hebben gekregen en progressie hebben gemaakt, of een ziekte hebben waarvan de behandelend arts meent dat deze niet geschikt is endocriene therapie ± CDK4/6-remmers.
9. Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT (MRI wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1. (Opmerking: eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de ziekteprogressie op die plaats sinds de bestraling ondubbelzinnig is gedocumenteerd.)

10. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / -Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze moeten worden ≤ 5x ULN
    • Patiënten moeten een creatinineklaring hebben van naar schatting ≥51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest:

    Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) (x F)a Serumcreatinine (mg/dL) x 72 a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 (zie Bijlage D) binnen 28 dagen na toewijzing.
12. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
13. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.

14. Beschikbaarheid van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorblokkade, verzameld tijdens lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte, met een bijbehorend pathologierapport. Het tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte en moet centraal worden beoordeeld op de RAD51-foci-score. Patiënten van wie het tumorweefsel niet evalueerbaar is voor centraal onderzoek komen niet in aanmerking.

    1. Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane, mucosale laesies of botmetastasen.
    2. Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie en lavagemonsters zijn niet acceptabel.
    3. Biopsieën van botmetastasen zijn acceptabel.
    4. In het geval van een behandeling met platines, moet de biopsie plaatsvinden na de behandeling ermee.

    Geslacht Volwassen postmenopauzale of premenopauzale vrouwen of mannen (≥ 18 jaar). Pre/peri-menopauzale vrouwen of mannen (indien medisch geïndiceerd) zullen gelijktijdig een LHRH-agonist krijgen (maandelijkse injectie met gosereline of leuproreline). Reproductie

15. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1 en geen borstvoeding.

    Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
16. Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie bijlage C voor aanvaardbare methoden]) als ze zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden

1. Patiënten met HER2-positieve ziekte volgens de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen.
2. Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS) en endometriumcarcinoom graad 1 stadium 1.
3. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTc-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
4. Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd.
5. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML).

6. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

   • Meetbare ziekte buiten het CZS is aanwezig.
   • Geen bewijs van tussentijdse CZS-progressie tussen de afronding van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie.
   • Metastasen zijn uitsluitend beperkt tot cerebellaire en supratentoriale laesies (d.w.z. geen metastasen naar middenhersenen, pons, medulla, ruggenmerg, leptomeningeale metastasen of carcinomatose leptomeningeaal).
   • Stabiele behoefte aan corticosteroïden of anticonvulsiva als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva of een lage dosis corticosteroïden (≤ 10 mg oraal prednison of equivalent) in een stabiele dosis gedurende >4 weken zijn toegestaan.
   • Geen stereotactische bestraling binnen 7 dagen of gehele hersenbestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
   • Geen bewijs van progressie of bloeding na voltooiing van CZS-gerichte therapie.
   • Patiënten met compressie van het ruggenmerg worden uitgesloten, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en er bewijs is van een klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
7. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
8. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
9. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

10. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).

    • Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

    Eerdere/concomitante therapie

11. Patiënten mogen niet meer dan 2 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte. Voorafgaande behandelingen met hormonale therapie en niet-hormonale gerichte therapie zijn toegestaan ​​en worden niet meegeteld als een eerdere lijn van cytotoxische chemotherapie.
12. Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief Olaparib, als gemetastaseerde behandeling van borstkanker.
13. Patiënten die binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 systemische chemotherapie of niet-hormonale gerichte therapie (inclusief CDK4/6-remmers) of radiotherapie (behalve om palliatieve redenen) ondergaan, zijn niet toegestaan. Endocriene therapie moet 7 dagen of meer voor cyclus 1 dag 1 zijn stopgezet. Palliatieve radiotherapie moet 14 of meer dagen voor cyclus 1 dag 1 zijn voltooid. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is begonnen.
14. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil ). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van Olaparib is 2 weken.
15. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met Olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
16. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.

17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).

    Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

18. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct toegediend in de afgelopen 2 weken.

19. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.

    Andere uitsluitingen

20. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.
21. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
22. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
23. Vrouwen die borstvoeding geven.