Forudsigelse af Olaparib-følsomhed hos patienter med uoperabel lokalt avanceret/metastatisk HER2-negativ brystkræft. (RADIOLA)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

2. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

   Alder

3. Patienter skal være mænd eller kvinder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

   Patienttype og sygdomskarakteristika

4. Histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft med tegn på lokalt fremskreden sygdom, ikke modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt eller metastatisk sygdom.

5. Patienter kan have enten triple-negativ brystkræft (defineret som ER og PgR negativ (IHC nuklear farvning)

   Kohorte 1: Dokumenteret kimlinje eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D, der forudsiges at være skadelig eller mistænkt skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab).

   Kohorte 2: Ukendt eller negativ kimlinje eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D forudsagt at være skadelig eller formodet skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab) og RAD51-foci lav score i de fleste nylig lokalt recidiv/metastatisk biopsi.

6. Patienter, der har modtaget platin (cisplatin eller carboplatin, enten som monoterapi eller i kombination) for fremskreden brystkræft er berettiget til at deltage, hvis der ikke har været tegn på sygdomsprogression under platin-kemoterapien og pre-screeningsbiopsien til bestemmelse af RAD51- foci score blev udført efter afslutningen af ​​behandlingen med de platinbaserede antineoplastiske lægemidler.
7. Patienter, der har modtaget platin- og/eller PARP-hæmmere som potentielt helbredende behandling for en tidligere cancer (f.eks. kræft i æggestokkene) eller som adjuverende/neoadjuverende behandling for brystkræft, er kvalificerede, forudsat at der er gået mindst 6 måneder mellem den sidste dosis PARP-hæmmer eller platinbaseret behandling og dokumenteret tegn på tilbagefald. Bemærk: Patient, der fik tilbagefald med dokumenteret tegn på tilbagefald på/eller inden for 6 måneder fra sidste dosis af PARP-hæmmer eller platin-baseret behandling, eller som har modtaget PARP-hæmmere for fremskreden brystkræft, vil IKKE blive inkluderet i undersøgelsen.
8. Patienter med østrogen- og/eller progesteronreceptor-positiv sygdom skal have modtaget og udviklet sig på mindst én linje af endokrin med/uden CDK4/6-behandling (neo/adjuverende eller avanceret behandling) eller have sygdom, som den behandlende læge mener er uegnet til endokrin terapi± CDK4/6-hæmmere.
9. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT (MRI, hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1. (Bemærk: Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.)

10. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / -Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være til stede ≤ 5x ULN
    • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urintest:

    Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a Serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (se appendiks D) inden for 28 dage efter tildeling.
12. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
13. Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

14. Tilgængelighed af formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) tumorblok, indsamlet under lokalt fremskreden/metastatisk sygdom, med en tilhørende patologirapport. Tumorvævet skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold og skal evalueres centralt for RAD51-foci score. Patienter, hvis tumorvæv ikke kan evalueres til central test, er ikke kvalificerede.

    1. Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane, slimhindelæsioner eller knoglemetastaser.
    2. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion og skylleprøver er ikke acceptable.
    3. Biopsier fra knoglemetastaser er acceptable.
    4. I tilfælde af at have modtaget behandling med platiner, bør biopsien være efter behandling med dem.

    Køn Voksne postmenopausale eller præmenopausale kvinder eller mænd (i alderen ≥ 18 år). Præ/peri-menopausale kvinder eller mænd (hvis medicinsk indiceret) vil samtidig modtage LHRH-agonist (goserelin eller leuprorelin månedlig injektion). Reproduktion

15. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1 og ikke amning.

    Postmenopausal er defineret som:

    • Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    • Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    • Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
16. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også anvende en yderst effektiv præventionsform ([se appendiks C for acceptable metoder]), hvis de er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

Medicinske tilstande

1. Patienter med HER2-positiv sygdom i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer.
2. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS) og stadium 1, endometriekarcinom grad 1.
3. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTc-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
4. Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, ekskl. alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn.
5. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML).

6. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. Deltagere med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

   • Målbar sygdom uden for CNS er til stede.
   • Ingen tegn på midlertidig CNS-progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse.
   • Metastaser er udelukkende begrænset til cerebellære og supratentoriale læsioner (dvs. ingen metastaser til mellemhjerne, pons, medulla, rygmarv, leptomeningeale metastaser eller carcinomatosis leptomeningeal).
   • Stabilt behov for kortikosteroider eller antikonvulsiva som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva eller lav dosis kortikosteroider (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende) i en stabil dosis i >4 uger er tilladt.
   • Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før tilmelding.
   • Ingen tegn på progression eller blødning efter afslutning af CNS-styret behandling.
   • Patienter med rygmarvskompression er udelukket, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
7. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
8. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
9. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).

10. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C).

    • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

    Forudgående/samtidig behandling

11. Patienter må ikke have modtaget mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi for fremskreden sygdom. Tidligere behandlinger med hormonbehandling og ikke-hormonal målrettet terapi er tilladt og tælles ikke som en forudgående linje af cytotoksisk kemoterapi.
12. Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive Olaparib, som metastatisk behandling af brystkræft.
13. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller ikke-hormonel målrettet terapi (inklusive CDK4/6-hæmmere) eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1 er ikke tilladt. Endokrin behandling skal være afbrudt 7 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 14 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Patienten kan modtage en stabil dosis af bisphosphonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før undersøgelsesbehandlingen.
14. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere, CYP3A-hæmmere, erci. . ). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med Olaparib er 2 uger.
15. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med Olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
16. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.

17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

18. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 2 uger.

19. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.

    Andre undtagelser

20. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
21. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
22. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
23. Ammende kvinder.