壊疽性膿皮症に対する高圧酸素療法 (HOTPANTS)

導入と理論的根拠

壊疽性膿皮症（PG）

背景情報 壊疽性膿皮症 (PG) は、稀でまれな自己炎症性好中球性皮膚疾患であり、さまざまな経過を伴う壊死性境界を伴う痛みを伴う慢性および再発性皮膚潰瘍を含む、さまざまな臨床症状を特徴とします。 PG は、100,000 人あたり 5 ～ 10 人の全体的な有病率を持ち、一般集団と比較して死亡率が増加しています。 その病態生理は複雑で、完全には理解されていません。 PG は、女性の優位性も報告されていますが、20 歳から 50 歳の間で発生率がピークに達しますが、男女を問わず、あらゆる年齢の患者に等しく影響を及ぼします。 脚が最も一般的に影響を受けますが、子供では頭、胴体、首への関与が珍しくありませんが、生殖器および肛門周囲領域への関与は成人だけでなく乳児でも報告されています. PG には複数のサブタイプがあり、潰瘍性 (A)、水疱性 (B)、膿疱性 (C)、栄養性 (D) (植物性膿疱症)、ストーマ周囲、薬物誘発性および術後 PG (E) などがあります。

軽度の外傷の後に発生する皮膚損傷の誇張である病理症は、PG 患者の 3 分の 1 に見られ、ストーマ周囲および術後 PG (PSPG) に寄与する可能性があります。 PSPG は手術部位で発生し、乳房、胸部、または心胸部の手術後に最もよく報告されます。 PG は、決定的な検査室または組織病理学的診断基準がないため、「臨床的特徴の除外の診断」と見なされ、したがって誤診されることがよくあります。

病態生理学 PG の病態生理学は、複数の経路が関与する複雑な炎症反応パターンを表しており、その結果、不均一な疾患の症状と経過が生じます。 PGの経過は、比較的緩慢なものから攻撃的なもの、または劇症から致命的なものまでさまざまです。 自然免疫および適応免疫の調節不全、遺伝的変異体、および好中球異常の関与が報告されています。 PGは、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎の両方）、関節リウマチ、化膿性汗腺炎、血清陰性関節炎、自己免疫性肝炎、およびパラタンパク血症、特にIgAを含む血液疾患、および（好中球性）悪性腫瘍などの他の好中球性または炎症性疾患と関連しています。急性および慢性骨髄性白血病など。 壊疽性膿皮症を伴うまれな遺伝性疾患との関連もそれぞれあります。化膿性関節炎性膿皮症性ニキビ（PAPA）、膿皮症性ニキビ化膿性汗腺炎（PASH）、化膿性関節炎、化膿性ニキビ性化膿性汗腺炎（PAPASH）、膿皮症性ニキビ性潰瘍性大腸炎（PAC）です。 -10 炎症性メディエーターのレベルの上昇が PG の病変で発見されており、病理学的炎症プロセスが示唆されています。 PG 病変は、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-23、IL-36α、TNF、マトリックスメタロプロテイナーゼ、内皮および白血球などのサイトカインの有意な過剰発現を示します。セレクチン。 適応システムでは、制御性 T 細胞と Th17 細胞の比率が PG 病変で減少することがわかりました。 免疫調節不全の開始トリガーや免疫系の追加の寄与成分など、まだいくつかの未知の要因があります。

診断 PG の個別の診断ツールが公開されており、2004 年に Su ら、2018 年に Maverakis ら、2019 年に Jockenhöfer によって公開されています。 これらのツールには、PG の診断の可能性に関する主な基準と副次的な基準が含まれています。 生検、培養、ANCAの検査などの血液検査などは、他の診断、特にまだ診断されていない関連疾患の根底にあるものを除外するために必要です。 PG は診断と管理の両方に挑戦的であり、治療は潰瘍につながる関連する炎症の軽減に向けられています。 この実用的な前向き試験では、壊疽性膿皮症の診断を確認するために、PARACELSUS と Delphi 基準の両方が使用されます (付録 1. PARACELSUS の頭字語と基準

治療 治療の選択は、病変の位置、数、大きさ、余分な皮膚病変、関連する疾患の存在、疾患の進行性、費用または償還の可能性、治療の副作用、および患者の合併症と好み。 治療には、一般的なライフスタイルの変更、高度な創傷ケア、強力な局所コルチコステロイドなどの局所療法、コルチコステロイドによる全身療法、および抗TNF、抗IL-1または抗IL-12/23などの標的療法が含まれます（図3および4）。抗TNF生物製剤で治療された患者の平均創傷治癒時間は86.1日であるのに対し、シクロスポリンまたはプレドニゾロンで治療された患者の47%の平均創傷治癒時間は168日です。

高圧酸素療法 高圧酸素療法は、通常よりも高い大気圧、通常は 2.0 ～ 2.5 絶対気圧 (ATA) で 100% 酸素を吸入する安全な治療手順です。 肺に 100% の酸素を供給すると、血漿および組織の酸素レベルが上昇し、低酸素症が減少します。 HBOT は、減圧症、一酸化炭素中毒、動脈ガス塞栓症、壊死性軟部組織感染症、慢性創傷を伴うまたは伴わない晩期放射線障害、糖尿病性 (足) 潰瘍、および虚血を伴う重度の多発外傷の治療に一般的に使用されています。 図 5 は、オランダの多施設センターで行われている標準的な高圧治療の例です。 10 分間の圧迫後、患者は 75 分間 (20 分の 4 回) の 100% O2 を 3 回のエアブレーキ (21% O2) で 5 分間 2.4 ～ 2.5 ATA で受け、次に減圧の最初の部分で 0.3 ATA まで 10 分間の減圧を受けます。 100% 酸素で、通常 7 分かかります。 最後の 0.3 ATA は空気で解凍されます。 合計 1 回の高圧セッションは 110 分間続きます。

HBOT メカニズム HBOT による血漿および組織の酸素レベルの増加は、虚血状態およびコンパートメント症候群における炎症性および微小循環障害の治癒に役立ちます。 HBO は、低酸素誘導因子 (HIF) やヘムオキシゲナーゼ (HO) などのシグナル伝達経路を変化させることが示されており、どちらも低酸素への問題応答と創傷修復に関与しています.21-23 また、一般に、酸化ストレスは幹細胞の動員に関与し、創傷治癒を促進することが認識されています。 HBOT は (ネオ) 血管新生と細胞増殖を促進し、肉芽組織の形成とそれに続く創傷治癒の改善をもたらします。

HBOT の抗炎症効果は、組織の損傷と感染症の発生を抑える上で重要な役割を果たすことが報告されています。 HBOT は、成長因子の過剰発現と炎症誘発性サイトカインのダウンレギュレーションを誘導し、その後免疫応答を低下させます。 HBOT 中の酸素レベルの上昇は、インターフェロンガンマなどのさまざまなサイトカイン、IL-1、IL-6、および TNF などの炎症誘発性サイトカインの抑制、CD4:CD8 T の一時的な減少などの細胞効果を引き起こすことが実証されています。細胞比、血清可溶性IL-2受容体（sIL-2R）レベルの低下、血漿フィブロネクチンの増強、IL-10の有意な上昇、TGFβ経路の阻害、およびミトコンドリア経路によるリンパ球アポトーシスの誘導。 つまり、HBOT はいくつかの経路で抗炎症プログラムを誘導します。

理論的根拠 壊疽性膿皮症の標準的な高度な創傷ケアは、局所治療と全身治療で構成されています。 傷が悪化するリスクが高いため、壊疽性膿皮症の積極的な外科的デブリドマンは避けるべきです。 前述の併用療法は、アジュバント HBOT の有無にかかわらず症例報告に記載されています。 バーら。は、1972 年に HBOT による壊疽性膿皮症の治療の成功を報告した最初の人物でした。 他のいくつかの症例報告では、追加の HBOT が難治性壊疽性膿皮症の症例で優れた反応を示しました。 寛解までに必要な HBOT の平均セッション数は、合計でそれぞれ 29 回と 31 回で、範囲は 11 回から 86 回でした。 壊疽性膿皮症は自己炎症性疾患であり、主に関節リウマチや炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎とクローン病の両方) などの他の自己炎症性疾患と関連しているため、症例報告とシリーズは平均的な創傷治癒を伴う補助 HBOT による良好な反応を示しています。 40.25 日 (10 ～ 90 日の範囲で 5.75 週間)。

慢性潰瘍における細胞レベルおよびサイトカインレベルでの HBOT の抗炎症メカニズムは、難治性壊疽性膿皮症のアジュバント HBO 治療の成功の鍵となる可能性が最も高いです。 TNF、IL-1、IL-6 などの炎症誘発性サイトカインの抑制、MMP の減少、好中球の活性化、T 細胞サブセットの減少など、上記の HBOT のメカニズムに基づいて、研究者は HBOT が壊疽性膿皮症。 臨床反応に加えて、私たちが提案する試験では、壊疽性膿皮症の創傷治癒、痛み、およびPROMに対するHBOTの有無にかかわらず、高度な創傷ケアの効果と分子作用機序を前向きコホートで評価します。

仮説 いくつかの症例報告に基づいて、創傷治癒時間に対する HBOT のプラスの効果が期待されます。

HBOT による創傷治癒時間の大幅な短縮は、必要な入院や TNF 阻害剤などの第 3 選択薬の高価な使用を減らすことができます。

HBOT は、局所の PG 炎症に対して抗炎症効果を発揮します。 HBOT は PG の再発を防ぎますか?

目的

主な目的 検証済みの客観的な 2D および 3D の写真による創傷測定ツールを使用して、PG 患者の標準的な通常の創傷ケアと抗炎症治療に加えて、HBO 治療の臨床効果を主要な結果として創傷閉鎖までの時間を比較すること。 コントロールは、定期的な創傷ケアと抗炎症治療で治療されます。

副次的な目的

• 炎症マーカーの変化、創傷縁のマイクロバイオプシーにおけるmRNA発現。
• ミトコンドリア O2 レベルの変化
• 末梢静脈血中の活性化好中球の数。
• 疼痛軽減に対する HBOT の効果を評価する (NRS スコア)。
• 健康関連生活の質 (WOUND-Q) に対する HBOT の効果を評価すること。
• アジュバント HBOT の有無にかかわらず治療を受けた患者における PG の再発率を評価すること。

研究集団 集団（ベース） 壊疽性膿皮症の診断が確認され、標準的な創傷ケアおよび抗炎症全身治療に抵抗性の患者を含める。 これらの患者は、エラスムス メディカル センター ロッテルダムの皮膚科、臨床免疫科、またはリウマチ科の外来診療所および関連する周辺の総合病院で募集されます。 高圧治療のための 15 人の患者と 15 人の対照者の計画数は、皮膚科部門ごとに年間 5 ～ 10 人の患者を診察し、さらなるフォローアップのために ErasmusMC に紹介される紹介人口を考えると、外部クリニックから募集することができます。 参加を希望するが高圧治療を拒否する患者は、対照群として機能します。

包含基準

この研究に参加する資格を得るには、被験者は次の基準をすべて満たす必要があります。

• 壊疽性膿皮症の診断に関するコンセンサスを、専門医、校長、および調整研究者（PARACELSUSおよびDelphiスコアに基づく皮膚科医、臨床免疫学者またはリウマチ専門医）に紹介することによって確認した。
• 標準的な創傷ケアと全身プレドニゾンおよび/または他の抗炎症療法を組み合わせた6週間後の不十分な反応。
• 高圧医師の評価による高圧酸素療法に適しています。
• -ベースラインで18歳以上の年齢
• すべての性別
• -書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究要件を遵守することができ、喜んで。

除外基準

次の基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、この研究への参加から除外されます。

• 言葉の壁
• -インフォームドコンセントを提供できない、または治験プロトコルを遵守できない
• 妊娠

サンプルサイズの計算 一次結果は、3 か月で完全に創傷が治癒した患者の割合として定義されます。 これが対照群で 0.2、実験群で 0.7 であると仮定します。 テスト サイズを 0.05 に固定すると、研究者は HBOT グループに 15 人の患者、対照グループに 15 人の患者を必要とします。 合計で、調査員は 80% の検出力を達成するために 30 人の被験者を必要とします。

治験薬/治療 高圧酸素療法：タンクが2.4〜2.5 ATAに加圧された後、被験者は高圧室に入れられ、非再呼吸マスクを介して部屋の空気または100％酸素を呼吸します。 このプロトコルの持続時間 (通常の空気で 5 分間の休憩を含む合計 80 分間の 100% 酸素呼吸、合計セッション時間: 110 分)。 この HBOT レジメンは、オランダの通常の臨床 HBO プロトコルに似ているため、非減圧および酸素毒性の制限内に十分収まります。 介入群に割り付けられた患者は、標準治療の補助的な週末を除いて、30 セッションの HBOT を受けます。 抗炎症および創傷治癒効果の誘導（治療開始時に起こる）を中断しないために：患者が何らかの理由で最初の 4 週間に 2 回以上セッションを欠席した場合、治療レジメンは最初から再開されます。始まり。

高圧治療は、患者にとってより近い場合、次の高圧施設のいずれかで行われます。

- Da Vinci Clinics オランダ: ロッテルダム、ワールウェイク、アーネム、ホーヘフェーン、アメルスフォールト、ゲルドロップ

この試験では、高圧条件下で酸素が使用されます。 さらに、100％酸素が投与されます。 どちらも極低温保存酸素または圧縮酸素のいずれかです。

非臨床研究からの知見の要約 HBOT はすでに広くヒトに実施されており、臨床研究が利用可能であるため、この研究の範囲では、非臨床研究での知見は関係ありません。

臨床研究の結果のまとめ HBOT にはさまざまな作用機序があります。組織の酸素化を改善します。サイトカインを減少させることにより、炎症誘発性反応を抑制します。血管新生を改善します。嫌気性細菌に対して静菌効果があり、幹細胞と成長因子を刺激します。 空気またはガスの塞栓症、動脈不全、一酸化炭素中毒、ガス壊疽の治療を含む、UHMS によって承認された HBOT の適応症は 14 あります。

酸素の役割のより深い理解は、細胞が変化する酸素利用可能性を感知して適応する方法を発見したケリン、ラトクリフ、セメンザによって提供されました (2019 年にノーベル生理学・医学賞を受賞)。 彼らは、さまざまなレベルの酸素に応答して遺伝子の活動を調節する分子機構を特定しました。

既知および潜在的なリスクと利点の概要

リスク: HBOT は、中耳および副鼻腔の圧外傷、近視、およびてんかん発作を引き起こす可能性があります。構造化リスク分析をご覧ください。

利点: 患者は、創傷治癒時間の短縮、痛みの軽減、健康状態の改善、生活の質の向上という点で、この治療から利益を得る可能性があります。

投与経路および投与量の説明と正当化 高圧治療は、2.4 ～ 2.5 絶対気圧 (ATA) の圧力で 100% 酸素を呼吸する 30 日間の治療 (週末を除く 6 週間) で構成されます。 20 分ごとにエア ブレーキが実行され、患者は室内の空気のみを呼吸します。 1回の施術時間は110分です。 これにより、酸素中毒のリスクが軽減されます。

投与量、投与量の変更および投与方法 地域のプロトコルに応じて、患者は 2.4 ～ 2.5 ATA で 110 分の HBOT を呼吸します。 セッションの総数は 30 になります。

6.7 治験薬の調製と表示 すべてのセンターは、治験に含まれる患者に使用される酸素の品質証明書を記録する必要があります。

薬物の説明責任 酸素の発送、受け取り、処分、返却、および破壊は、この研究の影響を受けません。 すべての HBOT センターは、試験に含まれる患者に使用される酸素の品質証明書を記録する必要があります。

統計分析

すべてのパラメーターは、p < 0.05 の両側有意性について評価されます。

主要な研究パラメーター この試験の主要なエンドポイントは、(半) 連続変数を表す創傷閉鎖までの時間であり、ノンパラメトリック Wilcoxon 符号順位検定で分析されます。 HBO群と対照群の間の創傷治癒時間の差は、対応のないt検定またはMann-Whitney U検定を使用して分析されます。

二次試験パラメータ 治療前後の（半）連続変数の違い。たとえば、患者報告の転帰（NRSスコア、WOUND-Q）、創傷生検におけるサイトカイン-mRNA、実験室の静脈血所見（好中球、白血球）など。および CRP) は、ノンパラメトリック Wilcoxon 符号順位検定で分析されます。 HBO グループとコントロール グループの違いについては、対応のない t 検定またはマンホイットニーの U 検定が使用されます。

その他の研究パラメーター ベースラインで測定された患者の特徴と人口統計データは、平均値±標準偏差として連続データと数値 (%) としてカテゴリデータで提示され、記述統計を使用して分析されます。 グループ（介入と対照）間のベースライン特性の違いが評価され、結果の解釈に含まれます。

中間分析 中間分析は行われません。