Hyperbarická oxygenoterapie pro Pyoderma Gangrenosum (HOTPANTS)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

Pyoderma gangrenosum (PG)

Základní informace Pyoderma gangrenosum (PG) je vzácná, méně častá autozánětlivá neutrofilní dermatóza charakterizovaná spektrem klinických projevů včetně bolestivých chronických a recidivujících kožních vředů s nekrolytickým okrajem s proměnlivým průběhem. PG má celkovou prevalenci 5 až 10 na 100 000 jedinců a zvýšenou úmrtnost ve srovnání s běžnou populací. Jeho patofyziologie je složitá a není plně pochopena. PG postihuje pacienty obou pohlaví stejně a jakéhokoli věku, i když byla hlášena také převaha žen, s nejvyšší incidencí mezi 20. a 50. rokem věku. Nejčastěji jsou postiženy nohy, ale postižení hlavy, trupu a krku není u dětí neobvyklé, zatímco postižení genitálií a perianální oblasti bylo hlášeno u dospělých i u kojenců. Existuje několik podtypů PG, včetně ulcerózní (A), bulózní (B), pustulární (C), vegetativní (D) (pyostomatitis vegetans), peristomální, polékové a pooperační PG (E).

U jedné třetiny pacientů s PG je pozorována patologie, zveličování poranění kůže, ke kterému dochází po menším traumatu, a může přispívat k peristomálnímu a pooperačnímu PG (PSPG). PSPG se vyskytuje v místě operace, nejčastěji hlášená po operaci prsu, hrudníku nebo kardiotorakální operace. PG je považována za „diagnózu vyloučení klinických příznaků“ kvůli nedostatku definitivních laboratorních nebo histopatologických diagnostických kritérií, a proto je často chybně diagnostikována.

Patofyziologie Patofyziologie PG představuje komplexní vzorec zánětlivé reakce se zapojením více cest, který vede k heterogenní prezentaci a průběhu onemocnění. Průběh PG se může lišit od relativně indolentního přes agresivní nebo fulminantní až po fatální. Bylo popsáno zapojení vrozené a adaptivní imunitní dysregulace, genetické varianty a také neutrofilní abnormality. PG je spojena s dalšími neutrofilními nebo zánětlivými poruchami, jako je zánětlivé onemocnění střev (jak Crohnova choroba, tak i kolitida vředová), revmatoidní artritida, hnisavá hidradenitida, séronegativní artritida, autoimunitní hepatitida a hematologické poruchy, včetně paraproteinémie, zejména IgA, a (neutrofilní) malignity jako je akutní a chronická myeloidní leukémie. Existují také asociace se vzácnými genetickými poruchami s pyoderma gangrenosum, respektive pyogenní artritidou, pyodermovým akné (PAPA), pyodermovou akné hnisavou hidradenitidou (PASH), pyogenní artritidou, pyoderma akné hnisavou hidradenitidou (PAPASH) a ulcerózní kolitidou pyoderma akné (PAC).3,7 -10 V lézích PG byly nalezeny zvýšené hladiny zánětlivých mediátorů, což naznačuje patologický zánětlivý proces. PG léze vykazují významnou nadměrnou expresi cytokinů, jako je IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, matrixové metaloproteinázy, endoteliální a leukocytární selektiny. V adaptivním systému bylo zjištěno, že poměr mezi T regulačními buňkami a Th17 buňkami je u PG lézí snížen. Stále existuje několik neznámých faktorů, včetně iniciačního spouštěče imunitní dysregulace a také dalších přispívajících složek imunitního systému.

Diagnostika Samostatné diagnostické nástroje pro PG byly publikovány mimo jiné Su et al v roce 2004, Maverakis et al v roce 2018 a Jockenhöferem v roce 2019. Tyto nástroje zahrnují hlavní a vedlejší kritéria pro pravděpodobnost diagnózy PG. Biopsie, kultivace, krevní testy, jako je testování na ANCA a další, jsou nezbytné k vyloučení jiné diagnózy nebo zejména základních dosud nediagnostikovaných souvisejících onemocnění. PG je náročná na diagnostiku i léčbu a léčba je zaměřena na snížení souvisejícího zánětu, který vede k ulceraci. V této prospektivní pragmatické studii budou k potvrzení diagnózy pyoderma gangrenosum použita jak PARACELSUS, tak Delphi kritéria (Příloha 1. PARACELSUS akronym a kritéria

Léčba Volba léčby závisí na mnoha faktorech, včetně lokalizace lézí, počtu, velikosti, mimokožního postižení, přítomnosti přidružených onemocnění, agresivity onemocnění, nákladů nebo možností úhrady a vedlejších účinků léčby, jakož i komorbidity a preference pacientů. Léčba zahrnuje obecná opatření, změny životního stylu, pokročilou péči o rány, lokální terapii, jako jsou silné topické kortikosteroidy, systémovou terapii kortikosteroidy a cílenou terapii jako anti-TNF, anti-IL-1 nebo anti-IL-12/23 (obrázek 3 a 4) Průměrná doba hojení ran u pacientů léčených anti-TNF biologickými přípravky je 86,1 dne ve srovnání s průměrnou dobou hojení ran 168 dnů u 47 % pacientů léčených cyklosporinem nebo prednisolonem.

Hyperbarická oxygenoterapie Hyperbarická oxygenoterapie je bezpečný léčebný postup, který spočívá v dýchání 100% kyslíku za atmosférického tlaku vyššího, než je normální, obvykle 2,0-2,5 atmosféry absolutní (ATA). Dodání 100% kyslíku do plic vede ke zvýšení hladiny kyslíku v plazmě a tkáních a ke snížení hypoxie. HBOT se běžně používá při léčbě dekompresní nemoci, intoxikace oxidem uhelnatým, arteriální plynové embolie, nekrotizujících infekcí měkkých tkání, pozdního radiačního poškození s chronickými ranami nebo bez nich, diabetických (nohových) vředů a těžkých mnohočetných traumat s ischemií. Obrázek 5 je příkladem standardní hyperbarické léčby poskytované v multiplace centrech v Nizozemsku. Po kompresi po dobu 10 minut budou pacienti dostávat 75 minut (4krát 20 minut) 100% O2 se 3 vzduchovými brzdami (21% O2) po 5 minutách při 2,4-2,5 ATA a poté 10 minut dekomprese s první částí dekomprese do 0,3 ATA se 100% kyslíkem, což obvykle zabere sedm minut. Posledních 0,3 ATA bude dekomprimováno vzduchem. Celkem bude jedno hyperbarické sezení trvat 110 minut.

Mechanismy HBOT Zvýšená hladina kyslíku v plazmě a tkáních při HBOT je cenná pro hojení zánětlivých a mikrocirkulačních poruch při ischemických stavech a kompartment syndromu. Bylo prokázáno, že HBO mění signální dráhy, jako je hypoxií indukovaný faktor (HIF) a hemeoxygenáza (HO), oba se podílejí na reakci na hypoxii a hojení ran.21-23 Obecně se také uznává, že oxidační stres hraje roli v mobilizaci kmenových buněk a podporuje hojení ran. HBOT podporuje (neo-)angiogenezi a proliferaci buněk, což má za následek tvorbu granulační tkáně a následné zlepšení hojení ran.

Bylo popsáno, že protizánětlivé účinky HBOT hrají klíčovou roli při snižování poškození tkání a rozvoji infekce. HBOT indukuje nadměrnou expresi růstových faktorů a down-regulaci prozánětlivých cytokinů, aby následně snížila imunitní reakce. Ukázalo se, že zvýšené hladiny kyslíku během HBOT způsobují buněčné účinky, jako je suprese různých cytokinů, jako je interferon-gama, prozánětlivé cytokiny jako IL-1, IL-6 a TNF, přechodné snížení CD4:CD8 T buněčný poměr, snížení hladin solubilního IL-2 receptoru (sIL-2R) v séru, zvýšení plazmatického fibronektinu, významné zvýšení IL-10, inhibice TGFβ-dráhy a indukce apoptózy lymfocytů mitochondriální cestou. Stručně řečeno, HBOT vyvolává protizánětlivý program napříč několika cestami.

Odůvodnění Standardní pokročilá péče o rány u pyoderma gangrenosum sestává z lokální a systémové léčby. Je třeba se vyhnout agresivnímu chirurgickému debridementu u pyoderma gangrenosum kvůli vysokému riziku zhoršení rány. Výše uvedené kombinované terapie jsou popsány v kazuistikách s nebo bez adjuvantní HBOT. Barr a kol. jako první v roce 1972 informoval o úspěšné léčbě pyoderma gangrenosum pomocí HBOT. V několika dalších kazuistikách přinesla další HBOT vynikající odpovědi v případech refrakterní pyoderma gangrenosum. Průměrný počet sezení HBOT potřebných před remisí byl celkem 29 a 31, s rozmezím od 11 do 86. Vzhledem k tomu, že Pyoderma gangrenosum je autozánětlivé onemocnění a většinou je spojeno s dalšími autozánětlivými poruchami, jako je revmatoidní artritida a zánětlivé onemocnění střev (kolitis ulcerosa i M. Crohn), kazuistiky a série ukazují dobrou odpověď na doplňkovou HBOT se středním hojením ran doba 40,25 dne (5,75 týdne s rozmezím 10 až 90 dnů).

Protizánětlivé mechanismy HBOT na buněčné a cytokinové úrovni u chronických ulcerací jsou s největší pravděpodobností klíčovým kamenem úspěchu adjuvantní HBO léčby refrakterní pyoderma gangrenosum. Na základě výše uvedených mechanismů HBOT, jako je suprese prozánětlivých cytokinů, jako je TNF, IL-1, IL-6, snížení MMP, aktivace neutrofilů a také snížení podskupin T buněk, vědci předpokládají, že HBOT může mít pozitivní vliv na pyoderma gangrenosum. Kromě klinické odpovědi bude námi navrhovaná studie v prospektivní kohortě hodnotit účinky a molekulární způsob působení pokročilé péče o rány s HBOT a bez ní na hojení ran, bolest a PROM u pyoderma gangrenosum.

Hypotéza Na základě několika kazuistik se očekává pozitivní vliv HBOT na dobu hojení ran.

Výrazně kratší doba hojení ran u HBOT může snížit nutné nákladné používání hospitalizace a léků třetí linie, jako jsou inhibitory TNF.

HBOT působí protizánětlivě na lokální zánět PG. Zabraňuje HBOT opakování PG?

CÍLE

Primární cíl Porovnat klinickou účinnost léčby HBO nad standardní běžnou péčí o rány a protizánětlivou léčbou u pacientů s PG, s časem do uzavření rány jako primárním výsledkem, pomocí ověřených objektivních 2D a 3D fotografických nástrojů pro měření ran. Kontroly budou léčeny pravidelnou péčí o rány a protizánětlivou léčbou.

Sekundární cíle

• Změny markerů zánětu, exprese mRNA v mikrobiopsiích v okrajích rány.
• Změny v mitochondriálních hladinách O2
• Počet aktivovaných neutrofilů v periferní žilní krvi.
• Posoudit účinek HBOT na snížení bolesti (skóre NRS).
• Posoudit účinek HBOT na kvalitu života související se zdravím (WOUND-Q).
• Posoudit prevalenci recidivy PG u pacientů léčených adjuvantní HBOT a bez ní.

STUDIJNÍ POPULACE Populace (základ) Zařazení pacientů s potvrzenou diagnózou rány pyoderma gangrenosum, refrakterní na standardní péči o ránu a protizánětlivou systémovou léčbu. Tito pacienti budou přijímáni na ambulanci kožního oddělení, klinické imunologie nebo revmatologie v Erasmus Medical Center Rotterdam a přidružených periferních všeobecných nemocnicích. Plánovaný počet 15 pacientů pro hyperbarickou léčbu a 15 kontrol lze získat z externích klinik s ohledem na doporučovanou populaci, která vidí 5–10 pacientů ročně na jedno dermatologické oddělení a odeslat do ErasmusMC k dalšímu sledování. Pacienti, kteří se chtějí zúčastnit, ale odmítají hyperbarickou léčbu, budou sloužit jako kontrolní skupina.

Kritéria pro zařazení

Aby se mohl subjekt zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Potvrzený konsenzus o diagnóze pyoderma gangrenosum doporučujícím specialistou, hlavním a koordinujícím zkoušejícím (dermatologem, klinickým imunologem nebo revmatologem na základě PARACELSUS a Delphi skóre).
• Neuspokojivá odpověď po šesti týdnech kombinované standardní péče o rány a systémové prednisonové a/nebo jiné protizánětlivé léčby.
• Vhodné pro hyperbarickou oxygenoterapii podle posouzení hyperbarického lékaře.
• Věk ≥18 let na začátku
• Všechna pohlaví
• Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas a splnit požadavky studie.

Kritéria vyloučení

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

• Jazyková bariéra
• Nelze dát informovaný souhlas nebo dodržet zkušební protokol
• Těhotenství

Výpočet velikosti vzorku Primární výsledek je definován jako podíl pacientů s úplným zhojením ran po třech měsících. Za předpokladu, že je to 0,2 v kontrolní skupině a 0,7 v experimentální skupině. Při stanovení velikosti testu na 0,05 výzkumníci potřebují 15 pacientů ve skupině HBOT a 15 pacientů v kontrolní skupině. Celkově výzkumníci potřebují 30 subjektů, aby dosáhli výkonu 80 %.

Vyšetřovací produkt/léčba Hyperbarická oxygenoterapie: subjekty budou umístěny do hyperbarické komory a dýchají vzduch v místnosti nebo 100% kyslík přes masku bez opětovného dýchání poté, co je nádrž natlakována na 2,4-2,5 ATA. Doba trvání tohoto protokolu (celkem 80 minut dýchání 100% kyslíku s 5minutovými přestávkami na normálním vzduchu, celková doba sezení: 110 minut). Tento režim HBOT je podobný běžnému klinickému protokolu HBO v Nizozemí, a proto zůstává v mezích nedekomprese a toxicity kyslíku. Pacienti zařazení do intervenční skupiny absolvují 30 sezení HBOT s výjimkou víkendové doplňkové péče ke standardní péči. Aby nedošlo k přerušení navození protizánětlivých účinků a účinků na hojení ran (které nastávají na začátku léčby): pokud pacienti z jakéhokoli důvodu vynechají více než 2 sezení v prvních čtyřech týdnech, bude léčebný režim znovu zahájen od začátek.

Hyperbarická léčba probíhá v některém z následujících hyperbarických zařízení, pokud to bude pro pacienty bližší:

- Da Vinci Clinics Nizozemsko: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort nebo Geldrop

V této zkoušce bude kyslík používán za hyperbarických podmínek. Navíc bude podán 100% kyslík. Oba mohou být buď kryogenní konzervovaný kyslík nebo stlačený kyslík.

Shrnutí zjištění z neklinických studií Pro rozsah této studie není zjištění z neklinických studií relevantní, protože HBOT je již u lidí široce implementována a jsou dostupné klinické studie.

Shrnutí poznatků z klinických studií HBOT má různé mechanismy účinku: zlepšuje okysličení tkání; inhibuje prozánětlivou reakci snížením cytokinů; zlepšuje neovaskularizaci; má bakteriostatický účinek na anaerobní bakterie a stimuluje kmenové buňky a růstové faktory. Existuje 14 indikací HBOT schválených UHMS, včetně léčby vzduchové nebo plynové embolie, arteriální insuficience, otravy oxidem uhelnatým a plynové gangrény.

Hlubší pochopení úlohy kyslíku poskytli Kaelin, Ratcliffe a Semenza, kteří objevili, jak buňky dokážou vnímat měnící se dostupnost kyslíku a přizpůsobovat se jí (za což v roce 2019 obdrželi Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu). Identifikovali molekulární aparát, který reguluje aktivitu genů v reakci na různé hladiny kyslíku.

Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů

Rizika: HBOT může způsobit barotrauma středního ucha a dutin, krátkozrakost a epileptické záchvaty; viz strukturovaná analýza rizik.

Výhody: pacienti by mohli mít z této léčby potenciální prospěch, pokud jde o rychlejší dobu hojení ran, snížení bolesti, zlepšení zdraví a kvality života.

Popis a zdůvodnění způsobu podání a dávkování Hyperbarická léčba se bude skládat z 30 denních ošetření (6 týdnů, kromě víkendů), dýchání 100% kyslíku při tlaku 2,4 - 2,5 atmosféry absolutní (ATA). Každých 20 minut bude zavedena vzduchová brzda, kdy pacienti dýchají pouze vzduch v místnosti. Celková délka jednoho ošetření je 110 minut. To snižuje riziko toxicity kyslíku.

Dávkování, úpravy dávkování a způsob podání V závislosti na místních protokolech budou pacienti dýchat 110 minut HBOT pod 2,4-2,5 ATA. Celkový počet relací bude 30.

6.7 Příprava a označení hodnoceného léčivého přípravku Všechna centra musí zaznamenávat certifikáty kvality kyslíku používaného pro pacienty zařazené do studie.

Odpovědnost za léky Zásilka, příjem, likvidace, vrácení a zničení kyslíku nebudou touto studií ovlivněny. Všechna HBOT centra již musí evidovat certifikáty kvality kyslíku používaného pro pacienty zařazené do studie.

STATISTICKÁ ANALÝZA

Všechny parametry budou hodnoceny pro dvoustrannou významnost p < 0,05.

Primární parametr(y) studie Primárním koncovým bodem této studie je doba do uzavření rány, která představuje (polo)kontinuální proměnnou a bude analyzována neparametrickým Wilcoxonovým znaménkovým rank testem. Rozdíly v době hojení ran mezi HBO skupinou a kontrolní skupinou budou analyzovány pomocí nepárového t-testu nebo Mann-Whitney U testu.

Sekundární parametr(y) studie Rozdíly v (semi-)kontinuálních proměnných před a po léčbě, jako jsou výsledky uváděné pacientem (skóre NRS, WOUND-Q), cytokinová mRNA v biopsiích rány, laboratorní nálezy žilní krve (neutrofily, leukocyty a CRP), budou analyzovány neparametrickým Wilcoxonovým znaménkovým rank testem. Pro rozdíly mezi HBO skupinou a kontrolní skupinou bude použit nepárový t-test nebo Mann-Whitney U test.

Další parametry studie Charakteristiky pacientů a demografické údaje naměřené na začátku budou prezentovány s průběžnými údaji jako průměr ± SD a kategorickými údaji jako číslo (%) a analyzovány pomocí deskriptivní statistiky. Rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi skupinami (intervence a kontrola) budou posouzeny a zahrnuty do interpretace výsledků.

Průběžná analýza Žádná průběžná analýza nebude provedena.