Гипербарическая оксигенотерапия при гангренозной пиодермии (HOTPANTS)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

Гангренозная пиодермия (ПГ)

Справочная информация Гангренозная пиодермия (ПГ) — редкий, необычный аутовоспалительный нейтрофильный дерматоз, характеризующийся спектром клинических проявлений, включая болезненные хронические и рецидивирующие кожные язвы с некролитическими краями с вариабельным течением. PG имеет общую распространенность от 5 до 10 на 100 000 человек и повышенный уровень смертности по сравнению с населением в целом. Его патофизиология сложна и до конца не изучена. ПГ поражает пациентов обоих полов в равной степени и любого возраста, хотя также сообщалось о преобладании женского пола с пиком заболеваемости в возрасте от 20 до 50 лет. Чаще всего поражаются ноги, но поражение головы, туловища и шеи не редкость у детей, в то время как поражение гениталий и перианальной области было описано как у взрослых, так и у младенцев. Существует несколько подтипов ПГ, в том числе язвенный (А), буллезный (В), пустулезный (С), вегетативный (D) (вегетативный пиостоматит), перистомальный, лекарственный и послеоперационный ПГ (Е).

Патергия, преувеличенное повреждение кожи, возникающее после незначительной травмы, наблюдается у трети пациентов с ПГ и может способствовать перистомальной и послеоперационной ПГ (ПСПГ). ПСПГ возникает в месте операции, чаще всего после операции на груди, грудной клетке или кардиоторакальной хирургии. ПГ считается «диагнозом исключения клинических признаков» из-за отсутствия точных лабораторных или гистопатологических диагностических критериев, и поэтому часто ставится ошибочный диагноз.

Патофизиология Патофизиология ПГ представляет собой сложную модель воспалительной реакции с вовлечением множества путей, что приводит к гетерогенным проявлениям и течению заболевания. Течение ПГ может варьировать от относительно вялотекущего до агрессивного или молниеносного до летального исхода. Описано участие врожденной и адаптивной иммунной дисрегуляции, генетических вариантов, а также нейтрофильных аномалий. ПГ связан с другими нейтрофильными или воспалительными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника (как болезнь Крона, так и язвенный колит), ревматоидный артрит, гнойный гидраденит, серонегативный артрит, аутоиммунный гепатит и гематологические нарушения, включая парапротеинемию, особенно IgA, и (нейтрофильные) злокачественные новообразования. таких как острый и хронический миелогенный лейкоз. Существуют также ассоциации с редкими генетическими нарушениями с гангренозной пиодермией, соответственно, гнойный артрит, пиодермия-акне (PAPA), пиодермия-акне, гнойный гидраденит (PASH), гнойный пиодермия-акне, гнойный гидраденит (PAPASH) и пиодермия-акне, язвенный колит (PAC).3,7 -10 В очагах поражения ПГ обнаружены повышенные уровни медиаторов воспаления, что свидетельствует о патологическом воспалительном процессе. Поражения PG демонстрируют значительную сверхэкспрессию цитокинов, таких как IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, матриксных металлопротеиназ, эндотелиальных и лейкоцитарных ферментов. селектины. В адаптивной системе соотношение между Т-регуляторными клетками и клетками Th17 было снижено при поражениях ПГ. Есть еще несколько неизвестных факторов, в том числе инициирующий триггер иммунной дисрегуляции, а также дополнительные компоненты иммунной системы.

Диагностика Отдельные диагностические инструменты для ПГ были опубликованы, в частности, Su et al в 2004 г., Maverakis et al в 2018 г. и Jockenhöfer в 2019 г. Эти инструменты включают большие и малые критерии вероятности диагноза ПГ. Биопсия, посев, анализы крови, такие как тестирование на ANCA и многое другое, необходимы для исключения другого диагноза или, в частности, лежащих в основе еще не диагностированных сопутствующих заболеваний. ПГ сложен как для диагностики, так и для лечения, а лечение направлено на уменьшение сопутствующего воспаления, которое приводит к изъязвлению. В этом проспективном практическом исследовании для подтверждения диагноза гангренозной пиодермии будут использоваться как критерии PARACELSUS, так и критерии Delphi (Приложение 1. Аббревиатура и критерии PARACELSUS).

Лечение Выбор лечения зависит от множества факторов, в том числе от локализации поражений, количества, размера, внекожного поражения, наличия сопутствующих заболеваний, агрессивности заболевания, затрат или возможностей возмещения, побочных эффектов лечения, а также сопутствующие заболевания и предпочтения пациента. Лечение включает в себя общие меры: изменение образа жизни, расширенный уход за раной, местную терапию, такую ​​как сильнодействующие местные кортикостероиды, системную терапию кортикостероидами и таргетную терапию, такую ​​как анти-ФНО, анти-ИЛ-1 или анти-ИЛ-12/23 (рис. 3 и 4). .Среднее время заживления ран у пациентов, получавших биопрепараты против TNF, составляет 86,1 дня, по сравнению со средним временем заживления ран 168 дней у 47% пациентов, получавших циклоспорин или преднизолон.

Гипербарическая оксигенотерапия Гипербарическая оксигенация — это безопасная лечебная процедура, которая включает в себя вдыхание 100% кислорода при атмосферном давлении выше нормального, обычно 2,0–2,5 абсолютных атмосферы (АТА). Доставка 100% кислорода в легкие приводит к повышению уровня кислорода в плазме и тканях и уменьшению гипоксии. ГБО обычно используется при лечении декомпрессионной болезни, отравления угарным газом, артериальной газовой эмболии, некротизирующих инфекций мягких тканей, поздних лучевых поражений с хроническими ранами или без них, диабетических язв (стопы) и тяжелых множественных травм с ишемией. Рисунок 5 представляет собой пример стандартной гипербарической терапии, проводимой в многопрофильных центрах в Нидерландах. После компрессии в течение 10 минут пациенты получают 75 минут (4 раза по 20 минут) 100% O2 с 3 воздушными тормозами (21% O2) по 5 минут при 2,4-2,5 АТА, а затем 10 минут декомпрессии с первой частью декомпрессии до 0,3 АТА. со 100% кислородом, что обычно занимает семь минут. Последние 0,3 ATA будут декомпрессированы воздухом. В общей сложности один гипербарический сеанс продлится 110 минут.

Механизмы ГБО Повышение уровня кислорода в плазме и тканях при ГБО ценно для лечения воспалительных и микроциркуляторных нарушений при ишемических состояниях и синдроме компартмента. Было показано, что ГБО изменяет сигнальные пути, такие как фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и гем-оксигеназа (HO), оба участвуют в ответной реакции на гипоксию и заживлении ран.21-23 Кроме того, в целом признано, что окислительный стресс играет роль в мобилизации стволовых клеток и способствует заживлению ран. ГБО усиливает (нео-)ангиогенез и пролиферацию клеток, что приводит к образованию грануляционной ткани и последующему улучшению заживления ран.

Сообщалось, что противовоспалительные эффекты ГБО играют ключевую роль в уменьшении повреждения тканей и развития инфекции. ГБО вызывает избыточную экспрессию факторов роста и подавление провоспалительных цитокинов, что впоследствии снижает иммунный ответ. Показано, что повышенный уровень кислорода во время ГБО вызывает клеточные эффекты, такие как подавление различных цитокинов, таких как гамма-интерферон, провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО, временное снижение CD4:CD8 T соотношение клеток, снижение уровней растворимого рецептора IL-2 в сыворотке (sIL-2R), повышение уровня фибронектина в плазме, значительное повышение уровня IL-10, ингибирование TGFβ-пути и индукция апоптоза лимфоцитов митохондриальным путем. Короче говоря, ГБО запускает противовоспалительную программу несколькими путями.

Обоснование Стандартный расширенный уход за раной при гангренозной пиодермии состоит из местного и системного лечения. Следует избегать агрессивной хирургической обработки при гангренозной пиодермии из-за высокого риска обострения раны. Вышеупомянутые комбинированные методы лечения описаны в описаниях случаев с адъювантной ГБО или без нее. Барр и др. был первым, кто в 1972 г. сообщил об успешном лечении гангренозной пиодермии с помощью ГБО. В нескольких других отчетах о случаях дополнительная ГБО дала отличные результаты в случаях рефрактерной гангренозной пиодермии. Среднее количество сеансов ГБО, необходимое для достижения ремиссии, составило соответственно 29 и 31, в диапазоне от 11 до 86. Поскольку гангренозная пиодермия является аутовоспалительным заболеванием и в основном связана с другими аутовоспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника (как язвенный колит, так и М. Крона), отчеты о клинических случаях и серии исследований показывают хороший ответ на дополнительную ГБО со средним заживлением раны. срок 40,25 дней (5,75 недель с диапазоном от 10 до 90 дней).

Противовоспалительные механизмы ГБО на клеточном и цитокиновом уровнях при хронических язвах, скорее всего, являются залогом успеха адъювантного лечения ГБО рефрактерной гангренозной пиодермии. Основываясь на механизмах ГБО, упомянутых выше, таких как подавление провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1, IL-6, снижение MMPs, активация нейтрофилов, а также уменьшение субпопуляций Т-клеток, исследователи предполагают, что HBOT может оказывать положительное влияние на гангренозная пиодермия. В дополнение к клиническому ответу, предлагаемое нами исследование оценит в проспективной когорте эффекты и молекулярный механизм действия расширенной обработки ран с ГБО и без нее на заживление ран, боль и PROM при гангренозной пиодермии.

Гипотеза На основании нескольких сообщений о клинических случаях ожидается положительное влияние ГБО на время заживления ран.

Значительно более короткое время заживления раны при ГБО может снизить необходимое дорогостоящее использование госпитализации и лекарств третьей линии, таких как ингибиторы ФНО.

ГБО оказывает противовоспалительное действие на локальное воспаление ПГ. Предотвращает ли ГБО рецидив ПГ?

ЦЕЛИ

Основная цель Сравнить клиническую эффективность лечения ГБО в дополнение к стандартному регулярному уходу за раной и противовоспалительному лечению у пациентов с ПГ с учетом времени до закрытия раны в качестве основного результата с использованием проверенных, объективных 2D- и 3D-фотографических инструментов измерения раны. Контрольные животные будут лечиться регулярным уходом за раной и противовоспалительным лечением.

Второстепенные цели

• Изменения маркеров воспаления, экспрессии мРНК в биоптатах краев раны.
• Изменения митохондриального уровня O2
• Количество активированных нейтрофилов в периферической венозной крови.
• Оценить влияние ГБО на уменьшение боли (оценка NRS).
• Оценить влияние ГБО на качество жизни, связанное со здоровьем (WOUND-Q).
• Оценить частоту рецидивов ПГ у пациентов, получавших и не получавших адъювантную ГБО.

ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Популяция (база) Включение пациентов с подтвержденным диагнозом раневой гангренозной пиодермии, рефрактерных к стандартному уходу за раной и противовоспалительной системной терапии. Этих пациентов будут набирать в поликлинику отделения дерматологии, клинической иммунологии или ревматологии в Медицинском центре Эразмус в Роттердаме и в аффилированных периферийных больницах общего профиля. Запланированное количество 15 пациентов для гипербарического лечения и 15 контрольных пациентов может быть набрано из внешних клиник с учетом направляющей популяции, которая посещает 5-10 пациентов в год в каждом дерматологическом отделении и направляется в ErasmusMC для дальнейшего наблюдения. Пациенты, которые хотят участвовать, но отказываются от гипербарической терапии, будут служить контрольной группой.

Критерии включения

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

• Подтвержденный консенсус в отношении диагноза гангренозной пиодермии со стороны направляющего специалиста, главного и координирующего исследователя (дерматолога, клинического иммунолога или ревматолога на основании шкалы PARACELSUS и Delphi).
• Неудовлетворительный ответ после шести недель комбинированного стандартного ухода за раной и системного преднизолона и/или другой противовоспалительной терапии.
• Подходит для гипербарической оксигенотерапии по оценке гипербарического врача.
• Исходный возраст ≥18 лет
• Все гендеры
• Способен и желает дать письменное информированное согласие и соблюдать требования исследования.

Критерий исключения

Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

• Языковой барьер
• Невозможно дать информированное согласие или соблюдать протокол исследования
• Беременность

Расчет размера выборки Первичный результат определяется как доля пациентов с полным заживлением ран через три месяца. Предположим, что это 0,2 в контрольной группе и 0,7 в экспериментальной группе. Зафиксировав размер теста на уровне 0,05, исследователям необходимо 15 пациентов в группе ГБО и 15 пациентов в контрольной группе. Всего следователям нужно 30 субъектов, чтобы достичь мощности 80%.

Исследуемый продукт/лечение Гипербарическая оксигенотерапия: субъекты будут помещены в гипербарическую камеру и будут дышать комнатным воздухом или 100% кислородом через нереверсивную маску после того, как в баллоне будет повышено давление до 2,4–2,5 ата. Продолжительность данного протокола (всего 80 минут дыхания 100% кислородом с 5-минутными перерывами на обычном воздухе, общее время сеанса: 110 минут). Этот режим ГБО аналогичен обычному клиническому протоколу ГБО в Нидерландах и, таким образом, остается в пределах без декомпрессии и кислородной токсичности. Пациенты, отнесенные к группе вмешательства, получат 30 сеансов ГБО, исключая выходные в дополнение к стандартному лечению. Чтобы не прерывать индукцию противовоспалительного и ранозаживляющего эффектов (имеющих место в начале лечения): если больные по каким-либо причинам пропустят более 2 сеансов в первые четыре недели, схема лечения будет возобновлена ​​с начала лечения. начало.

Гипербарическое лечение проводится в любом из следующих гипербарических учреждений, если это будет ближе для пациентов:

- Клиники Da Vinci в Нидерландах: Роттердам, Ваалвейк, Арнем, Хогевен, Амерсфорт или Гелдроп

В этом испытании кислород будет использоваться в гипербарических условиях. Кроме того, будет введен 100% кислород. Оба могут быть либо криогенным консервированным кислородом, либо сжатым кислородом.

Резюме результатов неклинических исследований Для целей данного исследования результаты неклинических исследований не имеют значения, поскольку ГБО уже широко применяется у людей и доступны клинические исследования.

Резюме результатов клинических исследований ГБО имеет различные механизмы действия: улучшает оксигенацию тканей; тормозит провоспалительную реакцию за счет снижения цитокинов; улучшает неоваскуляризацию; оказывает бактериостатическое действие на анаэробные бактерии и стимулирует стволовые клетки и факторы роста. Существует 14 показаний к ГБО, одобренных UHMS, включая лечение воздушной или газовой эмболии, артериальной недостаточности, отравления угарным газом и газовой гангрены.

Более глубокое понимание роли кислорода дали Келин, Рэтклифф и Семенца, которые обнаружили, как клетки могут ощущать изменение доступности кислорода и адаптироваться к нему (за что они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2019 году). Они идентифицировали молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода.

Резюме известных и потенциальных рисков и преимуществ

Риски: ГБО может вызвать баротравму среднего уха и носовых пазух, близорукость и эпилептические припадки; см. структурированный анализ рисков.

Преимущества: пациенты могут потенциально получить пользу от этого лечения с точки зрения более быстрого заживления ран, уменьшения боли, улучшения здоровья и качества жизни.

Описание и обоснование пути введения и дозировки Гипербарическая терапия будет состоять из 30 ежедневных процедур (6 недель, исключая выходные), дыхания 100% кислородом при абсолютном давлении 2,4 - 2,5 атмосферы (АТА). Каждые 20 минут будет осуществляться воздушный тормоз, при котором пациенты будут дышать только комнатным воздухом. Общая продолжительность одной процедуры составляет 110 минут. Это снижает риск отравления кислородом.

Дозировки, модификации дозировки и способ введения В зависимости от местных протоколов пациенты будут дышать 110 минут ГБО при давлении 2,4-2,5 ата. Всего сеансов будет 30.

6.7 Подготовка и маркировка исследуемого лекарственного препарата Все центры должны зарегистрировать сертификаты качества кислорода, используемого для пациентов, включенных в исследование.

Ответственность за лекарственные препараты Данное исследование не затрагивает отгрузку, получение, утилизацию, возврат и уничтожение кислорода. Все HBOT-центры уже должны оформить сертификаты качества кислорода, используемого для пациентов, включенных в исследование.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Все параметры будут оцениваться по двусторонней значимости p < 0,05.

Первичный параметр(ы) исследования. Первичной конечной точкой этого исследования является время до закрытия раны, которое представляет собой (полу-) непрерывную переменную и будет анализироваться с помощью непараметрического рангового критерия Уилкоксона со знаком. Различия во времени заживления ран между группой ГБО и контрольной группой будут проанализированы с использованием непарного t-критерия или U-критерия Манна-Уитни.

Вторичный(е) параметр(ы) исследования Различия в (полу)непрерывных переменных до и после лечения, таких как исходы, сообщаемые пациентами (оценка NRS, WOUND-Q), мРНК цитокинов в биоптатах ран, лабораторные показатели венозной крови (нейтрофилы, лейкоциты) и CRP), будут проанализированы с помощью непараметрического знакового рангового критерия Уилкоксона. Для выявления различий между группой ГБО и контрольной группой будет использоваться непарный t-критерий или U-критерий Манна-Уитни.

Другие параметры исследования. Характеристики пациентов и демографические данные, измеренные на исходном уровне, будут представлены непрерывными данными в виде среднего значения ± стандартное отклонение и категориальными данными в виде числа (%) и проанализированы с использованием описательной статистики. Различия в исходных характеристиках между группами (вмешательство и контроль) будут оцениваться и учитываться при интерпретации результатов.

Промежуточный анализ Промежуточный анализ проводиться не будет.