坏疽性脓皮病的高压氧治疗 (HOTPANTS)

介绍和基本原理

坏疽性脓皮病 (PG)

背景信息 坏疽性脓皮病 (PG) 是一种罕见、不常见的自身炎症性中性粒细胞性皮肤病，其特征在于一系列临床表现，包括疼痛性慢性和复发性皮肤溃疡，伴有坏死性溶解边界，病程不一。 PG 的总体患病率为每 100,000 人 5 至 10 人，死亡率高于一般人群。 其病理生理学复杂且尚未完全了解。 PG 对男女和任何年龄的患者均有影响，但也有报道称女性占主导地位，发病高峰在 20 至 50 岁之间。 腿部最常受影响，但头部、躯干和颈部受累在儿童中并不少见，而生殖器和肛周区域受累在成人和婴儿中都有报道。 PG 有多种亚型，包括溃疡性 (A)、大疱性 (B)、脓疱性 (C)、植物性 (D)（植物性脓疱疮）、造口性、药物诱发和术后 PG (E)。

过敏反应是轻微创伤后皮肤损伤的加重，在三分之一的 PG 患者中可见，并可能导致造口和术后 PG (PSPG)。 PSPG 发生在手术部位，最常见于乳房、胸部或心胸外科手术后。 由于缺乏明确的实验室或组织病理学诊断标准，PG 被认为是“排除临床特征的诊断”，因此经常被误诊。

病理生理学 PG 的病理生理学代表了一种复杂的炎症反应模式，涉及多种途径，导致异质性疾病表现和病程。 PG 的病程可以从相对惰性到攻击性或暴发性到致命性不等。 已经描述了先天性和适应性免疫失调、遗传变异以及中性粒细胞异常的参与。 PG 与其他中性粒细胞或炎症性疾病相关，例如炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、类风湿性关节炎、化脓性汗腺炎、血清学阴性关节炎、自身免疫性肝炎和血液系统疾病，包括副蛋白血症，尤其是 IgA 和（中性粒细胞性）恶性​​肿瘤如急、慢性粒细胞白血病。 罕见的遗传病也与坏疽性脓皮病有关，分别是化脓性关节炎脓皮性痤疮 (PAPA)、脓皮性痤疮化脓性汗腺炎 (PASH)、化脓性关节炎脓皮性痤疮化脓性汗腺炎 (PAPASH) 和脓皮性痤疮溃疡性结肠炎 (PAC)。 3,7 -10 在 PG 病变中发现炎症介质水平升高，表明存在病理性炎症过程。 PG 病变显示细胞因子显着过度表达，如 IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-23、IL-36α、TNF、基质金属蛋白酶、内皮细胞和白细胞-选择素。 在自适应系统中，发现 PG 病变中 T 调节细胞和 Th17 细胞之间的比例降低。 仍有几个未知因素，包括免疫失调的启动触发因素以及免疫系统的其他促成因素。

诊断 PG 的单独诊断工具已经发布，其中包括 Su 等人于 2004 年、Maverakis 等人于 2018 年和 Jockenhöfer 于 2019 年发布的工具。 这些工具包括 PG 诊断概率的主要和次要标准。 活检、培养、血液测试（例如 ANCA 测试等）对于排除其他诊断或特别是潜在的尚未诊断的相关疾病是必要的。 PG 对诊断和管理都具有挑战性，治疗旨在减少导致溃疡的相关炎症。 在这项前瞻性实用试验中，PARACELSUS 和 Delphi 标准都将用于确认坏疽性脓皮病的诊断（附录 1. PARACELSUS 首字母缩写词和标准

治疗 治疗的选择取决于许多因素，包括病变的位置、数量、大小、皮肤外受累、相关疾病的存在、疾病的侵袭性、费用或报销的可能性、治疗的副作用，以及患者的合并症和偏好。 治疗包括改变生活方式的一般措施、高级伤口护理、局部治疗（如强效外用皮质类固醇）、皮质类固醇全身治疗和靶向治疗（如抗 TNF、抗 IL-1 或抗 IL-12/23）（图 3 和 4） .接受抗 TNF 生物制剂治疗的患者的平均伤口愈合时间为 86.1 天，而接受环孢素或泼尼松龙治疗的患者中有 47% 的患者平均伤口愈合时间为 168 天。

高压氧疗法 高压氧疗法是一种安全的治疗程序，涉及在高于正常大气压（通常为 2.0-2.5 绝对大气压 (ATA)）下呼吸 100% 的氧气。 向肺部输送 100% 的氧气会导致血浆和组织氧气水平升高，并减少缺氧。 HBOT 通常用于治疗减压病、一氧化碳中毒、动脉气体栓塞、坏死性软组织感染、伴有或不伴有慢性伤口的晚期放射损伤、糖尿病（足）溃疡和伴有缺血的严重多发性外伤。 图 5 是荷兰多中心中心提供的标准高压氧治疗示例。 加压 10 分钟后，患者将在 2.4-2.5 ATA 下接受 75 分钟（4 次 20 分钟）100% O2 和 3 次空气制动（21% O2）5 分钟，然后减压 10 分钟，第一部分减压至 0.3 ATA使用 100% 的氧气，通常需要七分钟。 最后 0.3 ATA 将用空气减压。 总共一次高压训练将持续 110 分钟。

HBOT 机制 HBOT 可提高血浆和组织氧水平，这对于在缺血情况下和筋膜室综合征中治愈炎症和微循环障碍很有价值。 HBO 已被证明可以改变信号通路，例如缺氧诱导因子 (HIF) 和血红素加氧酶 (HO)，两者都参与对缺氧的问题反应和伤口修复。 21-23 此外，一般而言，氧化应激被认为在干细胞动员和促进伤口愈合中发挥作用。 HBOT 增强（新）血管生成和细胞增殖，从而导致肉芽组织的形成和随后伤口愈合的改善。

据报道，HBOT 的抗炎作用在减少组织损伤和感染发展方面发挥着关键作用。 HBOT 诱导生长因子的过度表达和促炎细胞因子的下调，从而随后降低免疫反应。 HBOT 期间氧气水平的增加被证明会引起细胞效应，例如抑制各种细胞因子，如干扰素-γ、促炎细胞因子，如 IL-1、IL-6 和 TNF，CD4:CD8 T 的短暂减少细胞比例、血清可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R) 水平降低、血浆纤连蛋白增强、IL-10 显着升高、抑制 TGFβ 通路和通过线粒体通路诱导淋巴细胞凋亡。 简而言之，HBOT 通过多种途径诱导抗炎程序。

基本原理坏疽性脓皮病的标准高级伤口护理包括局部和全身治疗。 应避免对坏疽性脓皮病进行积极的手术清创，因为伤口加重的风险很高。 上述联合疗法在有或没有辅助 HBOT 的病例报告中有所描述。 巴尔等。 1972年率先报道用HBOT成功治疗坏疽性脓皮病。 在其他几个病例报告中，额外的 HBOT 在难治性坏疽性脓皮病病例中产生了极好的反应。 缓解前所需的 HBOT 平均疗程总数分别为 29 次和 31 次，范围为 11 至 86 次。 由于坏疽性脓皮病是一种自身炎症性疾病，主要与类风湿性关节炎和炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩分枝杆菌）等其他自身炎症性疾病相关，病例报告和系列报告显示辅助 HBOT 反应良好，平均伤口愈合40.25 天的时间（5.75 周，范围为 10 至 90 天）。

HBOT 在慢性溃疡细胞和细胞因子水平上的抗炎机制很可能是 HBO 辅助治疗难治性坏疽性脓皮病成功的基石。 基于上述 HBOT 的机制，如抑制 TNF、IL-1、IL-6 等促炎细胞因子，减少 MMPs，中性粒细胞活化以及 T 细胞亚群减少，研究者推测 HBOT 可能对坏疽性脓皮病。 除了临床反应外，我们提议的试验还将在一个前瞻性队列中评估高级伤口护理在使用和不使用 HBOT 的情况下对坏疽性脓皮病伤口愈合、疼痛和 PROM 的影响和分子作用模式。

假设 基于几个案例报告，HBOT 对伤口愈合时间有积极影响。

HBOT 显着缩短伤口愈合时间可以减少必要的昂贵住院治疗和 TNF 抑制剂等三线药物的使用。

HBOT 对局部 PG 炎症具有抗炎作用。 HBOT 能预防 PG 复发吗？

目标

主要目的 使用经验证的客观 2D 和 3D 伤口摄影测量工具，比较 PG 患者在标准常规伤口护理和抗炎治疗基础上进行 HBO 治疗的临床疗效，以伤口闭合时间为主要结果。 对照组将接受定期伤口护理和抗炎治疗。

次要目标

• 炎症标志物的变化，伤口边缘微活检中的 mRNA 表达。
• 线粒体 O2 水平的改变
• 外周静脉血中活化的中性粒细胞数量。
• 评估 HBOT 对减轻疼痛的影响（NRS 评分）。
• 评估 HBOT 对健康相关生活质量 (WOUND-Q) 的影响。
• 评估接受和不接受辅助 HBOT 治疗的患者的 PG 复发率。

研究人群 人群（基础） 包括经确诊为坏疽性脓皮病伤口、标准伤口护理和抗炎全身治疗难以治愈的患者。 这些患者将在鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心及附属周边综合医院的皮肤科、临床免疫科或风湿科门诊招募。 考虑到转诊人群每年每个皮肤科有 5-10 名患者并转诊至 ErasmusMC 进行进一步随访，因此可以从外部诊所招募 15 名高压氧治疗患者和 15 名对照患者的计划人数。 希望参加但拒绝高压治疗的患者将作为对照组。

纳入标准

为了有资格参加这项研究，受试者必须满足以下所有标准：

• 由转诊专家、主要和协调研究者（基于 PARACELSUS 和 Delphi 评分的皮肤科医生、临床免疫学家或风湿病学家）就坏疽性脓皮病的诊断达成共识。
• 联合标准伤口护理和全身泼尼松和/或其他抗炎治疗六周后反应不满意。
• 适合经高压氧医师评估的高压氧疗法。
• 基线年龄≥18岁
• 所有性别
• 能够并愿意给予书面知情同意并遵守研究要求。

排除标准

符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：

• 语言障碍
• 无法给予知情同意或遵守试验方案
• 怀孕

样本量计算 主要结果定义为三个月时伤口完全愈合的患者比例。 假设这在对照组中是 0.2，在实验组中是 0.7。 将测试大小固定为 0.05，研究人员需要 HBOT 组中的 15 名患者和对照组中的 15 名患者。 研究人员总共需要 30 名受试者才能达到 80% 的功效。

研究性产品/治疗 高压氧疗法：受试者将被置于高压氧舱中，在气瓶加压至 2.4-2.5 ATA 后，通过非再呼吸面罩呼吸室内空气或 100% 氧气。 该方案的持续时间（呼吸 100% 氧气总共 80 分钟，在正常空气中休息 5 分钟，总时长：110 分钟）。 这种 HBOT 方案类似于荷兰的正常临床 HBO 方案，因此在非减压和氧中毒限度内保持良好。 分配给干预组的患者将接受 30 次 HBOT 治疗，不包括标准治疗的周末辅助治疗。 为了不中断抗炎和伤口愈合作用的诱导（发生在治疗开始时）：如果患者因任何原因在前 4 周内错过超过 2 次疗程，则治疗方案将从开始。

高压治疗发生在以下任何高压设施中，如果这对患者来说更近的话：

- 荷兰达芬奇诊所：鹿特丹、瓦尔韦克、阿纳姆、霍格芬、阿默斯福特或格尔德普

在这个试验中，氧气将在高压条件下使用。 此外，将给予 100% 的氧气。 两者都可以是低温保存的氧气或压缩氧气。

非临床研究结果总结 对于本研究的范围，非临床研究中的发现与此无关，因为 HBOT 已经在人类中广泛实施，并且可以进行临床研究。

临床研究结果总结 HBOT 具有多种作用机制：它改善组织氧合作用；通过减少细胞因子抑制促炎反应；改善新血管形成；对厌氧菌有抑菌作用，刺激干细胞和生长因子。 UHMS 批准了 14 种 HBOT 适应症，包括治疗空气或气体栓塞、动脉供血不足、一氧化碳中毒和气性坏疽。

Kaelin、Ratcliffe 和 Semenza 对氧气的作用有了更深入的了解，他们发现了细胞如何感知和适应不断变化的氧气可用性（他们因此获得了 2019 年诺贝尔生理学或医学奖）。 他们确定了调节基因活性以响应不同氧气水平的分子机制。

已知和潜在风险和收益的总结

风险：HBOT 可能导致中耳和鼻窦气压伤、近视和癫痫发作；请参阅结构化风险分析。

好处：患者可能会从这种治疗中受益，包括加快伤口愈合时间、减轻疼痛、改善健康和提高生活质量。

给药途径和剂量的描述和理由 高压氧治疗将包括 30 次每日治疗（6 周，不包括周末），在 2.4 - 2.5 绝对大气压 (ATA) 的压力下呼吸 100% 的氧气。 每 20 分钟将实施一次空气制动，患者只能呼吸室内空气。 一次治疗的总持续时间为 110 分钟。 这降低了氧中毒的风险。

剂量、剂量修改和给药方法 根据当地协议，患者将在 2.4-2.5 ATA 下呼吸 110 分钟的 HBOT。 会话总数将是 30。

6.7 研究药物的制备和标签 所有中心都必须记录用于试验患者的氧气质量证书。

药物问责制 氧气的装运、接收、处置、退回和销毁不会受到本研究的影响。 所有 HBOT 中心都必须记录用于试验患者的氧气质量证书。

统计分析

将评估所有参数的双尾显着性 p < 0,05。

主要研究参数 本试验的主要终点是伤口闭合时间，它代表一个（半）连续变量，将使用非参数 Wilcoxon 符号秩检验进行分析。 HBO 组和对照组之间伤口愈合时间的差异将使用非配对 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行分析。

次要研究参数 治疗前后（半）连续变量的差异，例如患者报告的结果（NRS 评分、WOUND-Q）、伤口活检中的细胞因子 mRNA、实验室静脉血检查结果（中性粒细胞、白细胞）和 CRP)，将使用非参数 Wilcoxon 符号秩检验进行分析。 对于 HBO 组和对照组之间的差异，将使用未配对的 t 检验或 Mann-Whitney U 检验。

其他研究参数 在基线测量的患者特征和人口统计数据将以连续数据表示为平均值±标准差，分类数据以数量 (%) 表示，并使用描述性统计进行分析。 将评估各组（干预组和对照组）之间基线特征的差异，并将其包括在结果解释中。

中期分析 不会进行中期分析。